2024年3月5日，贝达药业召开新闻发布会，重磅公布了ALK抑制剂恩沙替尼二线治疗总生存期（OS）数据：

克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用恩沙替尼治疗，中位OS达到42.8个月，中位生存超3年半，创下了这一人群的生存记录。

而且，研究中有脑转移的患者中位OS也达到43个月，与无脑转移患者无显著差异，再次展现了恩沙替尼对脑转移的强大控制能力。

ALK突变是NSCLC中的“钻石突变”，发生率不高但疗效很好。不过作为一类靶向药，ALK抑制剂同样面临耐药的问题。以一代ALK抑制剂克唑替尼为例，接受克唑替尼一线治疗的患者大约有一半会在11个月后耐药进展。

为了解决克唑替尼的耐药，目前已经诞生了多个二代、三代的ALK抑制剂，如塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。其中恩沙替尼是首个中国自主知识产权的二代ALK抑制剂。

在2019年公布的II期临床研究中，恩沙替尼已经展现了其对克唑替尼耐药患者的强大疗效：中位无进展生存期11.2个月，客观缓解率52%，疾病控制率高达93%。其中，脑转移患者的客观缓解率和疾病控制率更是达到了70%和98%。

经历了漫长的等待，在中位随访53.2个月后，这一研究的OS数据终于出炉，中位OS达到42.8个月，超过3年半。如果再加上此前接受克唑替尼治疗的时间，患者的整体生存期将会更长。

恩沙替尼二线治疗生存曲线

相比于其他类型的NSCLC，ALK突变NSCLC常见脑转移，而且和不良预后相关，所以对脑转移的控制能力也是衡量ALK抑制剂疗效的一个重要指标。

本次研究中有113名患者有脑转移，中位OS 43.0个月，而没有脑转移的67名患者中位OS 41.8个月，两者间没有显著差异，恩沙替尼让脑转移患者也获得了一致的获益。

在发布会上，浙江大学医学院附属第一医院周建英教授、南京大学医学院金陵医院宋勇教授、浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授、北京大学肿瘤医院赵军教授对一些患者关心的问题做出了解答。

问题一：恩沙替尼二线治疗的OS能够达到42.8个月，这一新数据会对ALK阳性NSCLC全程治疗的格局产生怎样的影响？

周建英教授：ALK突变在腺癌中发生的概率只有5%~7%，并不是很多。对于这些患者，既往的治疗格局是含铂化疗作为一线治疗，但数据都不是太理想。恩沙替尼这样的数据发布后，通过靶向治疗，可以让病人使用口服药物获得长生存。

ALK通路目前赛道非常多，有一代、二代、三代的ALK抑制剂。恩沙替尼是第一个民族企业原研的产品。它在二线数据中能够达到42.8个月这样的长生存时间，真正意义上可以把有靶向治疗的晚期肺癌变成一个慢性病。

第二，ALK融合的病人中最关键的致死原因是颅内转移。我们在恩沙替尼的二线数据中也能够看到，它对颅内转移的患者也能有非常好的OS数据，它入脑的浓度比较高。

第三，我认为在长生存的过程中，疗效很重要，安全性也不能忽视。

恩沙替尼用在二线治疗中，二线的患者相对一线的患者，体力状况和耐受能力会差一些，所以二线治疗的安全性我认为是非常重要的问题。恩沙替尼在二线治疗当中，3级不良反应发生率非常低，基本都是1~2级不良反应。也就是说患者在口服药物治疗获得疗效的同时，能够避免副作用的问题，患者的生活质量非常好。这也是患者获得长生存的一个关键点。

所以我想，恩沙替尼II期临床OS数据公布以后，在ALK融合肺癌的治疗中，它应该在同类药物中有一定的引领作用。恩沙替尼它是我们民族企业的产品，能够进入国家医保，具有性价比。有这样三点的话，恩沙替尼对ALK融合病人的长生存是非常不错的。

问题二：恩沙替尼在此项研究中的安全性表现如何？如果出现不良反应，患者能否尝试自行处理？有什么样的处理方法？

宋勇教授：在肿瘤的治疗上，一直都会重视疗效和安全性的平衡。尤其是ALK阳性的病人，ALK突变是一个“钻石突变”，它的发病年龄相对比较轻，有了靶向药之后这类病人就进入了慢病的行列，长生存的病人越来越多，而且很多病人都会返回到正常的生活和工作岗位上去，所以对不良反应的管理就尤为重要。

总体上讲，在已经上市的ALK抑制剂里面，恩沙替尼的安全性是非常好的，它的不良反应发生率，尤其是3级以上不良反应发生率相较其它ALK抑制剂要低。

恩沙替尼最主要的不良反应就是皮疹，少数病人会有几个水肿，还有非常少的病人会有肝功能的异常，这些不良反应总体上讲大多是1~2级的。比如说皮疹等皮肤不良反应，80%都是1~2级。遇到这些问题怎么办？我结合我的临床经验给大家一些建议：

首先作为医生，要鼓励病人面对疾病，面对不良反应，树立战胜疾病和克服不良反应的信心。

比如一个1级的皮疹，那是不需要停药的。如果是2级的皮疹，我们建议一定程度的短暂降低剂量。3级或以上的皮疹，我们就会建议病人暂时停药。恩沙替尼的皮疹有相当一部分是自限性的，随着治疗时间延长会逐渐减轻。

而且出现了皮疹也不可怕，我们有非常有效的处理方法，比如说糖皮质激素软膏、润肤剂、氯雷他定等抗过敏药等，一般情况下都能得到很好的控制。

所以总体上讲，不良反应并不是一件非常困难的事情，只要我们掌握科学的方法，有非常好的应对措施，我相信绝大多数病人都能非常安全的长期使用靶向药。

问题三：本次研究再次证明了合并TP53突变是ALK阳性患者的不良预后因素。对于合并TP53突变的这部分患者，目前有哪些治疗方案或研究进展？

周建娅教授：ALK阳性NSCLC中合并TP53突变的比例大约是20%~25%，这部分病人无论是ORR、PFS，还是OS，预后都是明显要差的。

在EGFR突变NSCLC领域，我们已经看到靶向药联合抗血管药物的研究探索。在ALK阳性NSCLC领域，也有阿来替尼联合贝伐珠单抗、克唑替尼联合贝伐珠单抗的研究探索。这几个研究都将证实靶向联合抗血管较历史数据提升合并TP53突变病人的ORR和PFS。

现在还有中山大学肿瘤防治中心的张力教授牵头进行的一个研究，用的是恩沙替尼联合贝伐珠单抗，目前已经入组了37例患者，我们期待今年能够完成入组，早日公布中国患者的数据。

问题四：恩沙替尼在晚期ALK阳性NSCLC的治疗中展现了很好的临床数据，它在早期癌症的治疗中还有哪些发挥空间？

赵军教授：从ALK通路来讲，它在晚期的数据已经超越了经典的EGFR通路，但我们可以效仿和借鉴EGFR通路的治疗。EGFR通路在新辅助治疗和辅助治疗上都取得了非常多的成绩。但有一点，ALK阳性的NSCLC发病率还是比较低的，所以如果想做跟EGFR通路那样的新辅助治疗或辅助治疗的临床试验，特别是随机对照研究，在样本量上可能确实会有一个很大的难度。

另外就是ALK阳性的患者，即使是晚期，现在中位生存整体来看估计可能突破10年，所以对于术后的患者，如果我们把研究终点定在OS的话，研究设计和随访时间上都会有非常大的挑战。

所以对于ALK阳性的人群，在未来围手术期治疗的研究中，研究终点可能会有所改变。既往实际上也有一些小样本的探索和回顾性研究，特别是针对III期患者，新辅助治疗中可以看到它的MPR率达到57%，接近30%的患者能够达到pCR。

虽然样本量比较小，但相对于EGFR通路，ALK通路新辅助治疗的pCR率可能有更高一些的趋势。这个可能和ALK通路的基因背景更干净，伴随基因突变发生率较低，克隆异质性较少有关。所以这种情况下，ALK抑制剂作为新辅助治疗，有可能会带来更好的临床获益。

恩沙替尼也正在进行针对IB~IIIb期NSCLC术后辅助治疗的研究。

我想实际上对于ALK阳性人群，如果能够通过辅助治疗和新辅助治疗创造出更多的手术机会，有可能让我们的早期患者获得更长的无病生存。