随着医学研究的发展，许多疾病已经明确了病因，并拥有常规的标准治疗手段。但难以忽视的是，还有许多罕见病至今没有确认发病机制，这些患者拥有常见疾病的症状，但又不能和某一疾病完全匹配，甚至可能重叠了几种疾病的症状，这也给患者的诊疗带来了巨大挑战。

最近，一支由全球十多个研究单位组成的联合研究团队，合作揭示了一种特殊的大脑罕见病的发病机理。此前，一名来自德国的儿童患者，被诊断患有智力障碍、肌张力低下，病理结果显示小脑拥有异常的结构，但没有明确病因。更多数据统计显示，还有其他数位患者有着相似的症状。

根据近期发表于《科学》杂志的论文，他们发现该患儿的病症是由一种名为CCT3的基因突变导致的。该基因编码的蛋白参与了伴侣蛋白TRIC的构成，后者对蛋白折叠有着不可或缺的作用，而其他类似患者在遗传学上都具备TRIC蛋白不同亚基的突变，相似的症状还包括视觉受损、癫痫等。

大脑的结构改变可能由多种因素导致，比如异常的细胞增殖或凋亡会影响特定结构大小变化或者发育不全，而神经元迁移受损则会造成细胞异位，这些变化可能产生智力障碍、癫痫或者脑瘫等症状的发生。

而从遗传和分子角度来看，许多蛋白都可能是嫌疑对象，包括微管蛋白、离子通道蛋白、转运蛋白等等。但无论哪一种蛋白都有一个共同点，它们都需要经过正确的蛋白折叠才能发挥作用，这也让研究者能够在广泛的目标中锁定一个方向。

他们首先对德国患儿的基因测序数据进行了分析，结果显示他的TCPI伴侣蛋白的亚基——CCT3的编码基因出现了移码缺失，此前还没有研究发现该突变会引起疾病。随后，作者对另外两名拥有相似症状的患者进行了分析，他们发现这两位患者也具有CCT3不同的基因突变，包括两个功能缺失突变和一个全新的错义突变。这些结果暗示，CCT3是一个与特定疾病发生密切相关的伴侣蛋白成分。

▲一名患者因CCT3突变导致了一系列的大脑异常现象（图片来源：参考资料[1]）

为了进一步确认CCT3的作用，研究者尝试在多种模式生物中引入了特定的CCT3突变，包括酵母菌、秀丽隐杆线虫和斑马鱼。各项结果显示，具备CCT3突变的酵母菌生存能力下降；与野生型线虫相比，具有CCT3突变的线虫肌动蛋白发生错误折叠，运动速度显著降低；而斑马鱼会因为此类突变产生大脑发育异常。对应的，人类患者的大脑磁共振图像显示他们的大脑结构出现了畸形。

这些结果表明，CCT3的突变对神经系统和大脑功能会产生潜在影响，并且代表了一类全新的TRIC伴侣蛋白缺陷引起的神经发育障碍疾病。

▲TRIC蛋白的各个亚基突变都会造成蛋白折叠失败（图片来源：参考资料[2]）

根据研究者对德国儿童患者的检测结果，他仅拥有一条CCT3突变拷贝，另一条CCT3拷贝是健康的。“这说明50%的活性不足以支撑CCT3的正常功能，也会让蛋白质折叠失败。”研究作者之一Tim Sched教授表示。目前研究者从全球数据库中识别了20多名具有相似症状且有TCPI伴侣蛋白缺陷的患者，他们的突变不仅只出现在CCT3，还有可能出现在其他亚基。这些结果不仅确定了一类全新的遗传性罕见病，也让治疗这类疾病有了可用的靶点，有望帮助相关罕见病患者迎来治愈希望。

参考资料：

[1] Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adp8721

[2] Some brain disorders are “chaperonopathies”. Science (2024). DOI: 10.1126/science.adt0039