一，卡博替尼介绍

卡博替尼由美国Exelixis生物制药公司研发，是一个多靶点的广谱抗癌药，能抑制的靶点包括：MET扩增、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等至少9个靶点。目前，卡博替尼已经在肾癌、甲状腺癌、肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果，对于骨转移的控制效果尤其突出。因其对于多种癌症的广泛有效性，卡博替尼被称为靶向药中的“万金油”。

二、如何购买卡博替尼？及仿制药情况

对于国内的患者来说，购买卡博替尼可能会有些困难，因为它还未在国内正式上市。但是海外版已经上市，比如港版（大概要60000元/盒）、老挝版、孟加拉版等，仿版一般价格要比原研版的便宜几十倍。很多人找到【医有我伴】想搞仿制版的卡博替尼，但是又有很多疑问，担心药效啥的不行，其实仿制药在研发和生产过程中，需要严格遵守相关法规，确保与原研药在药理学、连续性和品质安全上达到相同标准。同时，仿制药也需要在与原研药相同的剂量下提供相似的医学疗效和安全性。

很多人拿不定主意到底选择原研的还是仿制药，根据【医有我伴】的客户的统计，使用原研药的人不超过10%，这些人中大部分都是医保比例报销很高的，甚至可以全额报销。所以仿制药是大部分人的选择。

三，病例介绍：卡博替尼，后线治疗晚期肝癌长期生存超10年

今天我们带大家看一例肝移植复发肝癌患者，对索拉非尼不耐受后接受卡博替尼获得客观反应，并长期生存超10年。

1，患者入院经过和整体情况

在排除肝外肿瘤表现(结肠镜、胃镜、CT扫描、全身FDG-PET/CT扫描)后，进行了以左肝切除术为目的的探索性剖腹手术。术中切除左肝叶约9.5厘米大的肿瘤。病理组织学证实为中度分化的肝细胞癌，术中超声检测到右肝不可切除的多灶转移。

2003年12月，患者接受了来自她母亲的右肝叶原位供肝移植。切除肝脏肿瘤的最终分期为pT3 pN0 (0/4) M0，无微血管受损伤。免疫抑制最初使用他克莫司和霉酚酸酯。在随后的时间内，患者表现出良好的移植功能。随访每隔3 ~ 6个月行CT、MRI扫描。

2，肝移植复发后抗肿瘤策略

七年后，2010年2月，CT扫描显示肺转移。肝脏FDG-PET/CT及MRI检查排除肿瘤进一步表现。免疫抑制剂改为西罗莫司。根据肿瘤跨学科委员会的决定，对有治疗意图的肺病变进行切除。分别于2010年2月、2010年5月、2013年10月、2013年11月对新发肺转移行肺部分切除术。组织学上证实为先前已知的肝癌的转移。

2014年1月，因肝内肝癌复发，行不典型肝切除术。由于2015年1月出现新的肝细胞癌复发，对2处肝转移行消融治疗。2015年12月，在肺部再次出现肿瘤复发，经支气管镜细胞学检查确认为肝细胞癌后，肿瘤委员会决定开始使用索拉非尼进行姑且性一线全身治疗。

患者接受索拉非尼800mg/d治疗伴发3级手足综合征和明显的头部瘙痒。即使1个月后剂量减少到最初的600 mg，后来又减少到每天400 mg，索拉非尼也不得不在2016年2月停止使用，因为3至4级的不可忍受的不良反应，如粘膜炎、手足皮肤反应、腹泻、肝功能障碍伴转氨酶升高、甲状腺功能亢进等，需住院治疗。

在停用索拉非尼并再次改用他克莫司免疫抑制剂几周后，患者从副作用中恢复过来。但1级甲亢和手足皮肤反应持续。2017年2月，CT显示了肝癌的进一步进展，显示纵隔淋巴结，并通过FDG-PET/CT扫描证实。2017年4月，行右侧纵隔淋巴结转移切除，组织学再次证实了肝癌的扩散。2018年4月肝脏MRI扫描显示肝8节段(10×7mm)及肝段边界6/7 (7×6mm)包膜下新出现疑似高级别的肝细胞病变。

从2018年6月至2019年4月，患者接受了卡博替尼二线治疗。开始服用40mg时伴有轻度(1-2级)口咽粘膜炎和轻度高血压，这两种情况都很容易处理。因此，剂量可增加到60mg/d，并具有可接受的耐受性。偶尔，由于轻度粘膜炎和腹胀，卡博替尼不得不暂时减少到40或20mg。

在使用卡博替尼治疗11个月后，CT扫描显示肺部病灶完全缓解，肝脏转移的低部分缓解是对卡博替尼的最佳反应。经过跨学科肿瘤会议对该病例的讨论，停用卡博替尼后，对剩余肝转移进行新一轮消融治疗。不幸的是，2个月后，观察到新的肺转移进展，不得不在2019年8月重新开始使用卡博替尼治疗。所有肺部肿瘤表现均得到部分缓解，使用卡博替尼治疗的耐受性良好，只有轻度动脉高血压、1~2级粘膜炎和胃肠道症状。治疗期间肝移植功能及血细胞计数均保持稳定，任何时间均未见药物与免疫抑制药物相互作用。

3，病例总结

卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有9个靶点，用于使用索拉非尼进展的晚期肝细胞癌患者，在III期CELESTIAL试验中进行了评估。与安慰剂相比，卡博替尼在中位OS中显示出显著的益处（10.2个月vs 8个月；P= .004）和PFS（5.2 vs 1.9个月；P < .0001）。患者很好地耐受了卡博替尼的全身治疗，仅观察到1至2级毒性，如高血压，粘膜炎或胃肠道不适，并且在超过20个月的治疗期内没有发生3级或4级不良反应。而且，尽管经过了几次剂量调整，本例患者仍实现了客观缓解，肺转移完全缓解和肝内病灶的部分缓解。

总的来说，此次我们分享了卡博替尼在一名对索拉非尼不耐受的女性患者中的疗效、可行性和耐受性，患者取得了不错的疗效，这也体现了卡博替尼在肝癌治疗中的重要作用。此外，本病例强化多模式治疗的好处，包括手术、消融和全身治疗，使肝细胞癌复发后的长期生存超过10年。

四，临床疗效及在脑转和骨转中的效果

1，临床疗效

第一项评估卡博替尼治疗肾细胞癌的试验是一项I期研究，涉及25名转移性肾细胞癌患者，这些患者之前接受过平均两种全身药物的大量预处理，其中大多数病例(88%)至少使用一种类型抗血管内皮细胞生长因子治疗。本研究中的患者每天接受140毫克卡博替尼胶囊制剂。常见不良事件有疲劳（80%）、腹泻（64%）、厌食（36%）和呕吐（36%）。最常见的≥3级毒性包括疲劳（20%）、腹泻（12%）和肺栓塞（12%），但也有呕吐、厌食和掌跖红肿感觉（4%）的报道。这些事件导致25名患者中的20名患者剂量减少，剂量调整后的中位日剂量为75.5mg。28%的患者对治疗有部分反应，据报道52%的患者病情稳定。

随后在一项III期试验METEOR中对卡博替尼进行了评估，其中658名转移性肾细胞癌 患者在抗血管内皮细胞生长因子治疗后出现疾病进展，按1:1的比例随机分为接受卡博替尼（60毫克每日剂量）或依维莫司组（每日剂量10毫克）。主要终点是无进展生存期，次要终点是客观缓解率和总生存期。

卡博替尼组（7.4个月；95%置信区间[CI]5.6至9.1）与依维莫司组（3.8个月；95%，CI：3.7至5.4）相比，达到了主要终点，中位无进展生存期显着优于依维莫司组，这表明卡博替尼治疗使疾病进展或死亡风险降低42%。卡博替尼组的客观缓解率也显着高于依维莫司组（21%对比5%；p<0.001），卡博替尼组的中位总生存期为21.4个月，而依维莫司组为16.5个月。这些数据有助于卡博替尼被批准用于二线治疗，用于治疗既往至少接触过一种抗血管生成药物后出现疾病进展的患者，并有助于其被纳入国家综合癌症网络和欧洲肿瘤内科学会临床实践指南。

2，骨转移

卡博替尼已被证明可以抑制破骨细胞功能，降低成骨细胞中的RANKL/骨保护素比率。这对骨重塑的影响可能很快：在临床前模型中需要5天。首次临床试验的结果似乎也表明卡博替尼对骨转移表现出特定的趋向性。在 第一个使用卡博替尼治疗RCC的III期试验中，与无继发性骨病变的患者相比，卡博替尼对继发性骨病变患者的总生存期带来了特别有希望的改善HR：0.54（95% CI：0.34-0.84）；病变HR：0.71（95% CI：0.55-0.91）。

【HR：HR值，也叫风险比，主要应用于生存分析中。】

骨转移患者的无进展生存期也观察到类似的结果，HR为0.33（95% CI：0.21-0.51），而无骨转移患者的HR为0.57（95% CI：0.45-0.71）。本次试验中还获得了骨病变患者的令人鼓舞的数据，骨病变患者的中位无进展生存期的HR为0.54（95% CI：0.31-0.95），而骨病变患者的HR为0.78（95% CI：0.48–1.21）。对于没有骨病变的患者，在一项评估卡博替尼对总生存期影响的系统评价中（包括三项随机III期试验METEOR、CABOSUN和EXAM（甲状腺髓样癌）），发现与标准治疗相比，卡博替尼可改善骨转移组的总生存期对于那些没有骨转移的患者，这些组的死亡风险降低了53%和44%。

3，脑转移

在肾细胞癌患者的各个亚组中，脑转移患者尤其值得关注。由于预后不良，这些患者很少被纳入临床试验且缺乏数据。2019年，意大利的一项小型回顾性研究评估了卡博替尼治疗对12名治疗前患有肾细胞癌和脑转移的患者以及之前至少接受过一种VEGFR-TKI（血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂） 治疗的患者的安全性和有效性。这项研究的结果是有希望的，无论是卡博替尼的安全性方面，没有报告重大神经系统副作用，3/4级不良事件的发生率为36%，还是在临床疗效方面，客观缓解率50%，疾病控制率为75%，中位无进展生存期为5.8个月。本研究中的五名患者接受了伴随的脑部定向治疗，并且这些患者没有记录到脑部疾病进一步进展。

最近，一项更大规模的国际多中心队列研究纳入了88名肾细胞癌脑转移患者。其中55名患者中，33名仅接受卡博替尼治疗（A组），而其他55名患者则接受局部联合治疗（B组）。值得注意的是，A队列中几乎所有患者都曾接受过局部治疗：15%接受过手术，70%接受过全脑或立体定向放射治疗。这项研究的结果再次令人鼓舞：A组中55%的患者显示出颅内缓解，48%的患者显示出颅外缓解（中位总生存期：15个月）。此外，B组中47%的患者出现颅内缓解，38%的患者出现颅外缓解（中位总生存期：16个月）。在这项大型研究中观察到的卡博替尼的安全性同样良好，最值得注意的是，没有记录到意外的副作用。尽管还需要进一步的前瞻性研究，特别是涉及其他全身疗法的比较研究，但已经进行的回顾性研究提供了支持卡博替尼在肾细胞癌和脑转移患者中使用的证据。

4，非透明细胞肾细胞癌

一项涉及66名乳头状肿瘤患者的真实世界研究中，在112名接受卡博替尼治疗的非透明细胞肾细胞癌患者中，无论采用哪种治疗方案，据报道，有18名患者(27%)实现了部分缓解（95% CI：17-40）。中位失败时间为6.9个月（95% CI：4.6–10.1），12个月总生存期为46%（95% CI：31–60）。此外，一项回顾性研究结果表明，卡博替尼使I型乳头状癌患者开始治疗后的总生存期为16.1个月，使2型乳头状癌患者的总生存期为8.1个月。

五，沃利替尼、卡博替尼、克唑替尼、舒尼替尼四种药物的对比

最近，在一项随机II期试验SWOG 1500中，将乳头状肾细胞癌患者对沃利替尼、卡博替尼和克唑替尼的缓解率与舒尼替尼现有标准治疗的缓解率进行了比较，发现卡博替尼在以下方面更胜一筹。总体而言，卡博替尼组的中位无进展生存期 为9.0个月 ，而舒尼替尼组的中位无进展生存期为5.6个月。卡博替尼的缓解率也显着高于舒尼替尼，分别为23%和4%。因此，这些发现为这些未接受过VEGFR-TKI治疗的患者定义了新的治疗标准。

六，毒性概况

1，严重腹泻

卡博替尼与多种副作用相关，包括疲劳、胃肠道毒性（腹泻、呕吐和厌食）、高血压、手足综合征、凝血障碍和蛋白尿。尽管临床试验之间的报告标准可能有所不同，但腹泻往往似乎是最常见和致残的不良事件之一。据报道，在METEOR和CABOSUN试验中，接受卡博替尼治疗的患者中分别有75%和72%的患者出现这种情况，其中13%和10%的患者患有≥3级腹泻。

一般措施，如饮食建议和对症治疗（即洛哌丁胺）可能有助于缓解症状，尽管这些措施的有效性从未在接受卡博替尼治疗的患者中进行过研究，有时需要减少剂量。

2，疲劳

疲劳是卡博替尼的另一个主要副作用，在METEOR试验中报告的发生频率为59%，在CABOSUN试验中发生频率为86%（分别为11%和6%的患者为3级）。由于疲劳的根源往往是多因素的，其管理仍然具有挑战性，主要以非药物干预措施为主，例如可行的体力活动，或鉴别诊断（例如抑郁症、睾酮缺乏或甲状腺功能减退症）的识别和治疗。与腹泻一样，疲劳患者可能需要减少剂量。在METEOR试验中，接受卡博替尼治疗的患者中有37%报告有高血压（15%的患者为3级或4级），而在CABOSUN试验中，该比例为81%（28%的患者为3级或4级）。经过适当的监测和诊断后，这种不良事件的处理不应与标准高血压指南建议的处理有所不同，尽管血管紧张素受体阻滞剂的使用可能会令人感兴趣，因为它们已被证明具有抑制癌细胞的潜力增长和迁移。

3，体重减轻

有证据表明，应特别注意体重减轻，因为临床试验中可能低估了这种不良事件的发生：在METEOR和CABOSUN试验中，有3%和4%的患者报告了3级或4级体重减轻，分别；相比之下，在现实生活中，这一比例为11%。种不良事件似乎在长期接触卡博替尼后也更频繁地发生，据报道，在超过6次后对卡博替尼有反应的患者中，2级和3级体重减轻的累积发生率分别增加至44.1%和13.6%。几个月。达到2级体重减轻的中位时间为11.9个月。

因此，即使有最佳的非药理学和药理学支持，也经常需要维持剂量和减少剂量：总体而言，在METEOR试验中接受60mg卡博替尼治疗的患者中，有62%报告出现这种情况，而在CABOSUN试验中，这一比例为 58%。此外，尽管卡博替尼与纳武单抗联合使用时的起始剂量减少至每天40 mg，但Checkmate-9ER试验中56.3%的患者至少需要减少一剂剂量。

七，如何逐渐减少卡博替尼的使用剂量

由于卡博替尼的半衰期较长，单药治疗时中位剂量保持时间估计为7至9天。剂量减少应按20 mg/天的步骤进行，当卡博替尼单药治疗时，第一次减少后每日剂量为40 mg，第二次减少后每日剂量为20 mg，或者在卡博替尼单药治疗后每日剂量为20 mg。当卡博替尼与纳武单抗联合使用时，首次减少。卡博替尼有时可能会以相同剂量重新开始，具体取决于不良事件的性质、严重程度或是否存在潜在可逆触发因素等因素。

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