德谷门冬双胰岛素首项中国真实世界研究结果
近年来，真实世界研究在医学领域中应用广泛，其与随机对照试验（RCT）相互补充，共同完善着循证证据链。在糖尿病及相关疾病领域，胰岛素作为重要的且不可或缺的药物之一，其相关研究进展是每年美国糖尿病协会（ADA）学术盛会中备受关注的话题。
由北京医院·国家老年医学中心内分泌科郭立新教授牵头中国50家研究单位完成的德谷门冬双胰岛素首项中国真实世界研究——CREATE的摘要结果在第84届ADA科学年会中首次得到披露。CREATE研究对于糖尿病领域发展具有怎样的意义？研究取得了哪些重要结果？为临床实践带来哪些启示？请跟随本文一睹为快！
完善“证据链”，糖尿病真实世界研究方兴未艾
我国作为世界糖尿病第一大国，拥有庞大的糖尿病患者群体。相关统计显示，截至2021年，我国糖尿病人数已达1.41亿[1]。此外，2023年首部《中国糖尿病地图》结果显示，我国糖尿病治疗率和控制率均不令人满意，各地区糖尿病并发症发生情况及降糖药物使用情况也不尽相同。面对糖尿病带来的疾病负担和临床特征各异的患者人群，我国2型糖尿病（T2DM）管理需要更加符合中国国情的临床解决方案。因此，开展面向我国人群的降糖药物真实世界研究，可能更有助于指导中国糖尿病患者的临床用药。
作为全球首个可溶性双胰岛素类似物，德谷门冬双胰岛素于2012年12月在全球首次获批[2]。在我国，德谷门冬双胰岛素于2019年上市，截至目前已积累了将近5年的使用经验。其疗效和安全性已得到多项RCT的证实[2,3]。近期，一些国外的德谷门冬双胰岛素真实世界研究也逐步开展并公布结果，如2021年日本RESILIENT研究[4]和2022年著名的全球多中心ARISE研究[5]，取得了与RCT相一致的研究结果。
而CREATE研究作为德谷门冬双胰岛素在中国开展的首项真实世界研究，填补了德谷门冬双胰岛素在中国T2DM患者真实世界数据的空白，也为我国临床医务工作者更好地应用德谷门冬双胰岛素提供了证据。
积累中国数据，CREATE研究再添新证
本届ADA大会公布的CREATE研究摘要具有如下特点：
CREATE是一项前瞻性、非干预性、开放标签研究，评价在真实世界中起始或转换为德谷门冬双胰岛素治疗中国成人T2DM患者的血糖控制情况。该项研究在全国50家研究中心进行了为期20周的持续随访，纳入既往接受口服降糖药（OADs）、基础胰岛素、基础-餐时胰岛素、预混胰岛素和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）±胰岛素治疗的成人T2DM患者，起始或转换为德谷门冬双胰岛素治疗，观察其在真实世界中的疗效及安全性。研究的主要终点是糖化血红蛋白（HbA1c）从基线至第20周的变化，次要终点是空腹血糖（FPG）的变化和低血糖事件发生率的变化。
该研究共纳入878例成人T2DM患者（57.4%为男性；平均年龄59.6岁），接受每天一次（47.2%）或两次（52.2%）德谷门冬双胰岛素治疗。结果显示，研究人群起始或转换为德谷门冬双胰岛素治疗后：
平均HbA1c显著降低1.27%（95%CI：-1.36 ~ -1.19，P<0.0001）（图1）。
平均FPG显著下降1.61 mmol/L（95%CI：-1.81 ~ -1.41，P<0.0001）。
与基线相比，20周内非严重低血糖事件减少（45例 vs. 115例）。
图1. 起始或转换为德谷门冬双胰岛素治疗后HbA1c自基线的变化
研究表明，在中国真实世界的成人T2DM患者中，起始或转换为德谷门冬双胰岛素治疗均可改善血糖控制。
结合患者特征，实施优化的糖尿病治疗策略
CREATE研究具有哪些“中国特色”呢？
既往相关研究显示，我国T2DM发病具有其一定的特殊性：一方面，由于种族差异，亚洲人群较西方人群的胰岛β细胞代偿储备功能更差，需要尽快起始胰岛素治疗控制血糖[6]。
另一方面，我国居民膳食结构以高升糖指数饮食为主。近期发表于《柳叶刀》子刊的一项研究发现[7]，中国饮食升糖指数最高，与升糖指数最低的饮食相比，高升糖指数饮食与糖尿病风险增加15%相关，高血糖负荷与糖尿病风险增加21%相关。
此外，糖尿病患者大多伴有餐后血糖（PPG）升高，这也是导致HbA1c升高的主要原因之一，与糖尿病慢性并发症发生、发展具有相关性[8]。
在此背景下，中国第一项德谷门冬双胰岛素类似物真实世界研究——CREATE研究证实了其在中国T2DM真实临床实践中的疗效和安全性，并取得了与此前中国3期临床研究相一致的结果。
小结
真实世界研究在糖尿病治疗领域扮演着日益重要的角色，针对胰岛素治疗的真实世界数据对于完善糖尿病胰岛素治疗的证据链显得尤为重要。德谷门冬双胰岛素在中国开展的真实世界研究——CREATE研究，为我国T2DM治疗策略带来了新的启示，其研究结论为德谷门冬双胰岛素在中国T2DM患者中的应用提供了有力证据，对于需要胰岛素治疗或已经使用胰岛素治疗而临床效果不理想的患者提供了一种可供选择的、相对优化的治疗方案。当然，临床上治疗方案的确定需要结合患者的具体情况进行具体分析。期待未来能有更多的临床和基础研究，推进糖尿病治疗策略的改进，助力实现更加良好的血糖控制。
参考文献
[1] IDF. IDF Diabetes Atlas 10th edition 2021 [EBOL]. 2021.
[2] 王小楠, 等. 国际药学研究杂志. 2020; 47(10): 809-813.
[3] EMA. CHMP assessment report. Ryzodeg, International non-proprietary name: insulin degludec/insulin aspart. [EB/OL]. 2012.10.
[4] Shigiyama F, et al. Diabetes Ther. 2021; 12(9): 2405-2421.
[5] Fulcher GR, et al. Adv Ther. 2022; 39(8): 3735-3748.
[6] 中华医学会糖尿病学分会. 中国实用内科杂志. 2021; 41(8): 668-695.
[7] Miller V, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(5): 330-338.
[8] 母义明, 等. 中国糖尿病杂志. 2016; 24(5): 385-392.
