编者按：随着糖尿病（DM）患病人数剧增，肾脏作为重要靶器官，损害也随之增多。DM患者中20%~40%会发生慢性肾脏病（CKD），进而导致终末期肾病（ESRD），动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭、心血管（CV）死亡和全因死亡风险显著增加［1］。最新横断面研究显示，我国32.5%的2型糖尿病（T2DM）患者合并CKD，且血糖、血脂等综合达标情况不佳[2]，目前科学、有效的治疗仍是临床上一项重大挑战。本期江苏省人民医院王玉成副主任医师分享了临床工作中的真实案例，总结非奈利酮治疗糖尿病肾病（DKD）的临床经验。并邀请江苏省人民医院蒋琳教授给予精彩点评，以期加深临床医师对临床使用非奈利酮的认识，为其临床工作提供参考。
病例作者
王玉成副主任医师
点评专家
蒋琳教授
患者基本信息
现病史及体格检查
男性，45岁。糖尿病病史8年，现合并CKD、高血压、高脂血症，同时伴2型糖尿病神经病变；2023年2月4日查空腹血糖6.9 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）6.2%，估算肾小球滤过率（eGFR）40.73 ml/min/1.73m2，尿酸371 μmol/L，总胆固醇6.47 mmol/L，甘油三酯2.48 mmol/L。目前服用达格列净片10 mg qd，皮下注射利拉鲁肽注射液1.2 mg qd；同时服用胰激肽原酶肠溶片240单位 tid，依帕司他50 mg tid，阿托伐他汀钙片20 mg qd。高血压病史7年，目前服用缬沙坦胶囊80 mg qd。近来自觉脚发凉，走路时有疼痛，疲劳感加重。双侧肾结石手术病史。否认吸烟、饮酒史。于2023年3月4日复诊。查体体温36.3 ℃，心肺腹未见明显异常。
辅助检查
辅助检查结果如图1所示。
图1. 辅助检查结果
初步诊断
主要诊断：
2型糖尿病
慢性肾脏病（G3bA3）
高血压
次要诊断：
2型糖尿病伴多种并发症
糖尿病周围神经病变
临床诊疗思路及治疗方案调整
总结患者病例特点
01
患者中年男性，慢性病程，患者糖尿病病史8年。
02
已出现多种糖尿病慢性并发症：T2DM合并CKD、糖尿病周围神经病变等。
03
患者诉求：延缓肾脏病发展、控制血糖。
根据患者病例特点及治疗需求制定治疗方案
关于血糖：2024版美国糖尿病协会（ADA）指南推荐，对于有心血管和/或肾脏疾病的患者，推荐使用胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和/或钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），因为这些药物已被证明可以降低心血管和肾脏疾病的风险[3]。该例患者目前糖化血红蛋白已经达标，但合并CKD及多种肾心疾病高危因素。为了维持血糖达标及进一步实现心肾获益，给予超长效GLP-1RA度拉糖肽1.5mg qd、SGLT2i达格列净10 mg qd治疗。
关于DKD：多项指南或共识均提出，非奈利酮在糖尿病合并CKD常规治疗的基础上可进一步降低患者肾心不良事件的发生风险[2-4]。该患者CKD G3bA3，依据2023版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南、2024版ADA指南推荐盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮用于T2DM合并CKD的治疗（A级推荐）[2-3]，以延缓CKD进展风险。患者eGFR 36 ml/min/1.73m2，血钾4.53 mmol/L，根据说明书推荐，给予非奈利酮10 mg qd起始治疗。
合并症：使用缬沙坦胶囊80 mg qd降压，使用阿托伐他汀钙片20 mg qd降脂。
并发症：使用胰激肽原酶肠溶片240单位 tid、己酮可可碱缓释片0.4 g bid改善微循环；使用依帕司他50 mg tid改善周围神经病变。
治疗效果
患者治疗1年余，定期随访，其间尿微量白蛋白与肌酐比值（UACR）水平虽出现波动，但总体呈下降趋势，由开始的6.16 mg/μmol降至2.75 mg/μmol，降幅达55.4%（图2）。使用非奈利酮1年后，肾功能获得好转，eGFR总体呈上升趋势，由开始的36 ml/min/1.73m2升高至43 ml/min/1.73m2，增幅达30%（图3）。治疗期间密切监测血钾，使用非奈利酮10 mg qd治疗的前9个月期间血钾波动在4.03~4.88 mmol/L，为了进一步降低白蛋白尿、延缓肾功能持续下降，同时结合患者当时血钾4.59 mmol/L，eGFR已轻微回升至39 ml/min/1.73m2，遂将非奈利酮加量至20 mg qd。随后2月内出现血钾升高（5.15 mmol/L→5.57 mmol/L）。面对这种情况，首先应降低血钾，给予环硅酸锆那散1/3袋，隔日一次，同时减少非奈利酮用量至10 mg/d。1月后复查血钾恢复正常水平（图4）。
图2. 患者治疗过程中UACR的变化情况
图3. 患者治疗过程中eGFR的变化情况
图4. 患者治疗过程中血钾的变化情况
专家点评
蒋教授认为，此病例有2个特点，需及时采取“非常之策”：
一、在长期降压、控制代谢因素、调脂的基础上，仍有蛋白尿残余
患者青年男性，CKD分期为G3bA3，CKD进展风险极高；该患者高血压病史，且合并糖尿病多个并发症包括DKD、糖尿病神经病变；需维持风险因素综合管理，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）降压，GLP1-RA、SGLT2i降糖、改善代谢、保护心肾，阿托伐他汀降脂；同时针对UACR 6.16 mg/μmol，应采用直击靶器官保护的药物，及时延缓疾病进展。近20年来，降糖、降脂及RAASi治疗虽然可以降低DKD患者尿蛋白，抑制肾脏纤维化，但治疗效果仍不理想[6]；而CREDENCE研究也证明，即使采用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEi/ARB）联合SGLT2i治疗，T2DM合并CKD患者仍存在蛋白尿进展及心肾疾病进展的风险[7]；CREDENCE事后分析也显示：残余白蛋白尿显著增加肾脏、心血管不良结局风险[7]。
盐皮质激素受体（MR）分布于肾心多种组织细胞中，MR过度活化是肾病进展和心血管风险增加的关键因素，而传统治疗手段如RAASi无法充分阻断MR过度活化。非奈利酮作为一种新型非甾体类MRA，具有创新非甾体高选择性结构，能够全面阻断MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，对T2DM合并CKD患者具有心肾双重保护作用。2024版ADA指南[3]、2022版KDIGO指南[4]、《盐皮质激素受体拮抗剂临床应用多学科中国专家共识（2022）》[5]等均提出，非奈利酮在糖尿病合并CKD常规治疗的基础上可进一步降低患者肾心不良事件的发生风险。
该例患者在降压、改善代谢的基础上联合非奈利酮，就诊时血钾≤5.0 mmol/L，eGFR<60 ml/min/1.73m2，给予10 mg/d起始治疗。密切监测患者血钾与eGFR水平，多次查血钾≤4.8 mmol/L且eGFR与上次检测相比降低≤30%，鉴于非奈利酮的疗效呈剂量依赖性[8]，增加非奈利酮剂量至20 mg/d。足量后疗效显著，不到2个月时间，UACR达到正常水平。
二、使用中出现血钾波动，坚持长期使用非奈利酮，使靶器官获益最大化
该患者剂量上调后出现血钾升高至5.47 mmol/L，考虑患者本身存在发生高钾血症的诱因，包括肾功能较差、饮食因素等。因非奈利酮相较传统MRA半衰期更短，肾心分布平衡，具有更低的高钾血症发生率，结合FIDELITY研究显示应用非奈利酮后高钾血症多为轻中度[9]，因此血钾相关问题在临床工作中是可防可控的。该患者血钾仅为轻度升高，2022年KIDGO指南指出，出现高钾血症首先应采取降钾措施，而非减量或轻易停药，停药可导致心肾事件风险增加[4]；同时结合非奈利酮在降低T2DM合并CKD患者肾脏及心血管不良事件发生风险中的显著疗效，在这种情况下如果停药，则弊大于利。
综合上述考虑，选择使用降钾治疗，同时减少非奈利酮的剂量。该例患者选择联合使用新型口服降钾药物环硅酸锆钠降钾治疗，该药已被《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》推荐用于CKD并发高钾血症的治疗，具有良好的有效性和安全性，且有助于维持治疗药物的目标剂量[10]。同时叮嘱患者低钾饮食、避免食用低钠盐。患者1个月后复诊，血钾已降至正常水平。可见，应用非奈利酮期间出现高钾血症并不可怕，只要积极应对，可为非奈利酮的长期治疗保驾护航，从而达到肾心获益最大化。
蒋教授表示，整个治疗过程中，患者依从性好，1年内定期随访。UACR水平虽反复出现波动，但总体呈下降趋势，由开始的6.16 mg/μmol降至2.75 mg/μmol，降幅达55.4%。资料显示，合并微量白蛋白尿的T2DM患者，蛋白尿下降50%，累计因肾脏或心血管导致的死亡或住院风险下降达59%[11]。eGFR仅初期有轻微下降（36 ml/min/1.73m2→35 ml/min/1.73m2），可能与血流动力学改变相关，与肾单位丢失无关，且不会影响疗效，无需降低或停用非奈利酮。总体而言，eGFR呈上升趋势，增幅高达30%。可见，非奈利酮长期使用可以延缓肾功能减退。
总而言之，T2DM患者合并CKD的治疗需要通过长期全程综合管理。新型MRA非奈利酮的上市为T2DM相关CKD的治疗提供了更理想的方案。随着经验的不断积累，我们能更加从容有效应对治疗中出现的问题，更好地为T2DM相关CKD患者保驾护航。
专家简介
蒋琳 教授
江苏省人民医院内分泌科主任医师，副教授，硕士生导师，医学博士
营养科主任
悉尼大学附属阿尔弗莱德王子医院糖尿病中心访问学者
南京糖尿病并发症研究会微循环分会主任委员
南京市医学会内分泌学分会糖尿病足学组副组长
中国营养学会临床营养分会委员
南京糖尿病并发症研究会医学营养治疗分会副主任委员
江苏省临床营养专业委员会代谢综合征营养管理学组委员
中日医学科技交流协会运动医学与康复分会委员
江苏省研究型医院学会血管外科专委会常委
擅长糖尿病及其并发症、肥胖等代谢性疾病的临床诊治和饮食营养运动管理，自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺结节的诊治等
获得江苏省卫生厅医学新技术引进奖二等奖
王玉成 副主任医师
江苏省人民医院内分泌科副主任医师，医学硕士
从事内分泌专业16年，主要研究糖尿病诊断治疗，周围神经病变，小神经自主神经病变，围绝经期疾病谱，电解质紊乱的诊治
江苏省抗衰老协会会员
参考文献
1.Yongze Li, et al. BMJ. 2020; 369: m997.
2.AFKARIAN M, et al. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 302-308.
3. Diabetes Care. 2024: 47(Suppl. 1): S219-S230.
4.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1?S127.
5.《中华内科杂志》编辑委员会, 盐皮质激素受体拮抗剂临床应用共识专家组. 中 华 内 科 杂 志. 2022; 61(9): 981?999.
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7.Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380: 2295-2306
8.Bakris GL, et al. JAMA. 2015;314(9):884-894.
9.Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
10.中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会. 中华内科杂志. 2023; 62(08): 902-930.
11.Araki S, et al. Diabetes 2007;56:1727–1730
