萧何是秦泗水郡沛县（今江苏沛县）人，因为办事认真，待人宽厚，才能超出同僚，被升为沛县主吏掾，即县令以下主事的官员。
萧何是同刘邦一起反秦的最早的一批人之一，而且很早就同刘邦相友善。汉高祖刘邦起事之前，几次触犯刑律，全赖萧何从中庇护才得平安。刘邦为亭长后，又因其办事不细密，常出纰漏，萧何数次为他周旋，得以无事。
刘邦曾率领一批民夫到咸阳服役，其中小吏一般都送给刘邦三百钱做路费，唯独萧何送刘邦五百钱。秦监察泗水郡的御史很欣赏萧何的才干，就任命萧何为卒史。监御史考核手下从吏的能力和功绩，萧何被评为第一。由于萧何治绩突出，监御史打算上奏朝廷，推荐萧何到秦皇朝中央做官。萧何坚辞不就，继续做他的小吏。
秦二世元年（公元前209年）七月，陈胜、吴广起事反秦以后，刘邦也聚众数百人隐藏于芒砀山泽之间。得到陈胜、吴广起事消息后，萧何、曹参就劝说秦沛令举兵反秦，同时建议他招来刘邦徒众，以号令沛县父老，共谋大计。
当刘邦、樊哙率众赶来时，秦沛令又反悔，关闭城门，拒不接纳，而且想杀死萧何、曹参。萧何与曹参秘密从城上缒下，逃至刘邦军中，后协助刘邦杀死沛令，起事反秦。此后，刘邦称沛公，萧何被任命为沛丞，负责行政和后勤事务，一直跟随刘邦南征北战，是刘邦最有力的辅佐之一。
汉元年（公元前206年）十月，刘邦率军攻入关中，秦王子婴束手投降。进入咸阳以后，将领士兵纷纷跑到秦朝的府库中掠取金帛财物，只有萧何置金帛财物于不顾，进入秦丞相、御史府，将秦朝的法律、文书、档案秘籍和图书全部清点接收，使沛公刘邦得以具知天下形势险要、户口多少、强弱分布、百姓疾苦，为以后取胜定天下打下了基础。
项羽攻入关中以后，火烧咸阳，残破城市，掠取秦宫的宝货妇女；之后，又擅自裂地分封，改变楚怀王同诸将“先入关中者王之”的约定，将刘邦封在受大山阻隔的山坳里为汉王，以防止刘邦的势力扩大。
汉王刘邦对项羽的分封不公、不讲信义大为震怒，准备发大军同项羽拼斗。周勃、樊哙、灌婴极力相劝，刘邦仍不能平息，萧何对刘邦说：“虽在汉中恶地为王，难道不比死要强一些吗？”
刘邦忙问萧何：“你怎么能说是死呢？”
萧何为他分析说：“现在人众兵马不如项羽，必定百战百败，不死何为？我希望大王能够到汉中做王，休养百姓招致贤人，同时收用巴蜀，然后可以还定三秦，这样，还是有希望获得天下的。”
听完萧何的一番分析，刘邦极为赞成，大叫正确。然后，刘邦率领人马来到汉中，并任命萧何为丞相。
萧何做了丞相以后，迅速简派官员，把巴、蜀地区控制起来，这个从战国以来备受称誉的“天府之国”成了日后刘邦同项羽作战的总后方，源源不绝的士兵、粮秣和军资在萧何的精心组织下送到了楚汉战争的前线，为楚汉战争的胜利起到了战略总后方的作用。萧何的分析和措施显示了他的政治战略眼光。
韩信家贫无行，不得推择为吏，又不治商贾，常从人寄食，别人都很厌烦他。陈胜、吴广反秦以来，韩信仗剑从军，参加了项梁队伍。项梁死后，韩信屡次向项羽献策，项羽不予理睬，韩信被迫投靠刘邦，因犯法当斩，正碰上夏侯婴，才免一死。夏侯婴给他上荐给刘邦以后，韩信被任为治粟都尉。
萧何发现了韩信的才能，后来韩信感到无用武之地，愤而出走，又是萧何月下追回韩信，力劝刘邦立坛拜将，重用韩信，使得韩信成为刘邦手底下战功最著的军事将领，为楚汉战争的胜利起了关键作用。
汉元年（公元前206年）八月，刘邦开始进攻关中，萧何留守汉中，他全力经营巴蜀，征集兵源，筹集军资，源源不绝地保证了前线需要。
汉二年（公元前205年），刘邦率军东出函谷关，千里奇袭彭城（今江苏徐州），萧何留守关中，以栎阳（今陕西临潼）为临时都城，辅佐太子刘盈，制定法令规章，严明约束，建立宗庙、社稷、宫室、县邑，使整个关中地区的社会和生产秩序走上了轨道，保证了刘邦有一个稳固的大后方。
刘邦也给了萧何以治理后方的权力，凡后方军国大事，萧何上奏的一律批准，来不及上奏的，也予以认可，给了萧何以“便宜行事”的权力。刘邦在前线作战，几次几乎全军覆灭，全赖萧何在后方的筹措，不断征发兵士，保证了刘邦兵员和军资的补充，使刘邦能够败而复起。因此，刘邦将关中的军政大事放手交给萧何，使得萧何得以独立自主地展开创造性工作，大大提高了工作效能。
汉三年（公元前204年），刘邦和项羽在京、索一线对峙，战争很艰苦、残酷，萧何兢兢业业保证了前线的供给。为此，刘邦数次遣使到关中慰问萧何。
谋士鲍生对萧何说：“现在汉王暴衣露盖作战于前线，却数次派使前来慰问你，是在怀疑你啊！所以，你不如派遣自己的子孙弟弟还有族人能打仗的一律到前线作战，这样，汉王一定更加信任你。”萧何依计而行，汉王刘邦果然十分高兴。
垓下会战打败项羽之后，高祖刘邦西都洛阳。汉五年（公元前202年）五月，汉高祖在洛阳南宫置酒褒奖功臣，让臣下述说汉成楚败的原因。
高起、王陵说：“陛下使人攻城略地，战胜以后，就封赏臣下，与天下同利；而项羽则不然，功劳大的遭到嫉害，贤能的人受怀疑。这就是楚失天下、汉成天下的原因所在。”
高祖刘邦说：“你们只知其一，不知其二。”然后，对自己手下的大臣给予一番评价。他说：“运筹于帷幄之中，决胜于千里之外，我不如张子房；整治国家，安抚百姓，供给饷馈，不绝粮道，我不如萧何；连百万之众，战必胜，攻必取，我不如韩信。这三个人是人中英杰，我能信用他们，这就是我之所以能取天下的根本原因。”可以说，萧何为楚汉战争的胜利做出了巨大贡献，刘邦的评价是公正的。
汉六年（公元前201年），登上皇帝宝座以后的刘邦，为酬赏跟随他南征北战的武将文臣，决定论功行封。但是文臣武将，因为争功，整日吵闹，甚至拔剑击柱，岁余不决。刘邦以为萧何功劳最大，就先封萧何为费侯，食邑八千户。刘邦对萧何的封赏引起了将领们的不满，他们抗议说：“我们这些武将披坚执锐，冲锋陷阵，多者百余战，少者数十合，大小各有功劳。而现在，萧何并无汗马之劳，而封赏反而在我们之上，原因何在？”
面对纠纠武夫的傲气，刘邦毫不客气地加以驳斥。他问武将：“你们知道打猎的事吗？”
武将不明就里，回答说：“知道。”
刘邦又问：“你们知道猎狗吗？”
武将说：“知道。”
于是，刘邦奚落他们说：“追杀野兽野兔的是猎狗，而指挥猎狗指示野兽踪迹的是猎人。现在你们武将攻城略地，只不过是如猎狗能得野兽罢了，是功狗；而萧何，如同指挥猎狗的猎人，是功人。而且，诸位只不过以一身随我征战，而多的也不过两三人，萧何却举宗数十人随我征战，功劳是不能忘的。”武将听了刘邦的这一番功人功狗之论，再也不敢讲话了。
功臣依次受封定赏以后，有一百多人获得侯爵。在排定上朝位次时，武将们又将曹参抬出来，借以用武将压文臣。他们认为，曹参攻城略地，身上受伤七十余处，立功最多，应位居第一。刘邦因为功人功狗之辩已经驳难了武将们一次，这一次排定位次就不想再驳难他们，没有说话，然而心里仍然以为萧何应功定第一。
谒者鄂千秋窥测到刘邦的心意，就站出来为萧何评功摆好。他说：“曹参虽有野战略地的功劳，这只不过是一时之事。皇上与西楚霸王项羽相持五年，常常失军丧众，只身逃遁者就有好几次。然而萧何总能从关中调兵遣将加以增补，皇上并没有诏令宣召萧何调兵增补，有好几次都是萧何调数万兵马刚好补缺皇上的困绝。汉与楚相拒荥阳数年之久，军中无粮，都是萧何转漕关中，供给军食使不匮乏。陛下数次失去关东，都是萧何守住完整的关中以待陛下，此乃万世的功业。现在虽然失去曹参这样的武将百余个，对于汉并不太缺乏，汉虽得之也不一定就能成功。怎么能以一日之功而加于万世之功以上呢？还是应定萧何第一，曹参次之。”
刘邦马上表示赞同，立即发布命令，将萧何的位次定为第一，同时允许他带剑上殿，入朝不趋。
为了答谢鄂千秋在关键时刻对萧何功劳的正确评价，刘邦还晋封鄂千秋为安平侯，增加食邑二千户；同一天，又悉封萧何的父子兄弟十余人，皆有食邑。
汉十一年（公元前196年），陈豨据代地反叛，刘邦亲征。被废为淮阴侯的韩信阴谋发动叛乱，吕后知悉后找萧何商量，萧何设计诈称陈議已死，令群臣上殿庆贺，将韩信擒杀于长乐钟室，清除了汉皇朝的一大隐患。
韩信拜将、发迹，由于萧何的推荐；韩信被杀，也出于萧何的谋划，故此，后世留下了“成也萧何，败也萧何”的评论。其实，萧何荐韩信和杀韩信，都是为了汉朝的利益，可以说，为汉皇朝的建立和巩固立下了汗马功劳。
刘邦接到诛杀韩信的报告，立即遣使回到长安，宣布晋升萧何为相国，益封五千户，又命令一都尉率五百士卒作为萧何的卫队。大小官员都到丞相府向萧何表示祝贺，只有以种瓜为生的原秦东陵侯召平前来哀悼。他对萧何说：“您的大祸就自此开始了。陛下暴露于外而君守于中，没有被矢石的功劳而加封置卫的原因，在于现在淮阴侯韩信谋反刚刚被平定，陛下现在正怀疑您呢！为君置卫以保卫您，并不是真的宠封您，希望您辞让不受，拿出全部家财以佐助战事，那么皇上必定很高兴。”萧何认为召平说得对，就依计而行，刘邦果然大为欢心。
汉十一年（公元前196年）七月，淮南王英布谋反。刘邦再次御驾亲征，萧何一如既往留镇京师。离长安后，刘邦不断从前线派使回到关中打听萧何的动静，使者回来报告说：“萧相国因为皇上率军亲征，乃安抚劝勉百姓，拿出所有资财以佐助国家军事，如同平定陈豨反叛时一样。”
知道这件事后，说客劝萧何说：“您灭族的日子不远了。君位为相国而功定第一，不能再有所增加。君入 关早，镇守时间长，非常得民心，已经十有余年了。关中的百姓都亲附您，您还在那里孜孜不怠地争取民心。皇上之所以数次派使前来慰问您的原因，是怕您倾动关中。您何不多买田地，贱价借贷以自污呢？如此，皇上就可以放心了。”
萧何采纳了这个建议，依计而行，刘邦果然十分高兴。
刘邦平定英布反叛，返军长安。关中的百姓道路遮行，拦驾叫冤，控告萧何买民田宅数千万。回来以后，萧何谒见高祖，刘邦就把百姓控告萧何强买民田的上书全部交给了他，让萧何自己向百姓谢罪，以便妥善处理。
汉十二年（公元前195年）初，萧何见长安附近人多地狭，而上林苑中多空地，闲弃无用，就为老百姓向刘邦请求，交给百姓耕种，免除其税。
刘邦听后，大发雷霆，说：“萧相国大量接受商贾财物，为他们请求我的上林苑。”就将萧何交付廷尉，带枷入狱。
过了几天，有一个姓王的卫尉殿中执勤，上前问刘邦说：“萧相国有多大的罪过，使陛下系之大狱，给这么重的处罚。”
刘邦说：“我听说李斯做秦皇帝的丞相，有善归主，有恶归己。现在，相国多受商贾财物，替他们请求我的上林苑，是想自己求媚于百姓。所以，我把他交付廷尉，押系监狱。”
王卫尉对刘邦说：“如果政事真的有便于百姓而为之请政，这正是宰相的职分，陛下怎么能怀疑相国接受了商贾的财物呢？陛下与楚相持数年，陈豨、英布反叛的时候，陛下亲自带兵前去征讨，当时相国坐守关中，如果相国有所动作，恐怕关西地区早就不属于陛下了。况且秦皇正是因为听不到自己的过失才丧失天下的，李斯的错误做法，又何足效法？陛下怀疑萧相国太不应该。”
一番话说得刘邦很不高兴。不过，就在当天，刘邦派使者持节赦萧何出狱。
萧何为自己子孙的未来设想得也很周到，他置田宅必居于穷乡之处，治理家产不修治垣屋。他常说：“后代子孙如果贤能，就应效法我的俭约；如果后代不贤，也别为有势力的人家所夺。”
汉十二年（公元前195年）四月，刘邦死，其子刘盈继位，是为惠帝，萧何继续做相国，辅佐惠帝。
汉惠帝二年（公元前193年）夏，萧何病重，惠帝亲到萧何家探视，问他，假定他百岁之后，谁可接替他的相国职位。萧何说，知臣莫如主。惠帝问他，曹参怎么样。萧何连连称是，表示赞成，而不计较论功行赏时同曹参积下的个人成见。
作为西汉皇朝的第一位丞相，萧何的政治生涯基本上同刘邦相始终，参与了刘邦自起事到做皇帝以后的一系列重大政治活动，为汉皇朝的创建和巩固立下了不朽的功勋。
刘邦大封功臣，称许萧何为指挥功狗的功人，功劳远高于武将，可说是对萧何功劳的一种公允评价。
