前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评阐述了慢加急性肝病（AoCLD）的临床类型、病因、诱因、预后及其相关因素，为临床对于AoCLD的准确诊断及预后判断提供理论指导依据。最后，对本月（2024.04.21-2024.05.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

孟忠吉

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，德国Essen大学医学院博士后。湖北医药学院生物医学研究所所长，“楚天学者计划”内科学楚天学子，湖北省第二届医学领军人才培养对象，湖北省政府专项津贴专家。中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委、中国医师协会整合感染病防控与管理专业委员会委员、全国疑难及重症肝病协作组委员。主要从事慢性肝病的基因治疗和免疫调节治疗研究。发表论文180余篇，其中SCI论文86 篇，包括Autophagy、Hepatology、Front Immunol、Stem Cell Res Ther、Antiviral Res、J Virol等。以第一完成人获湖北省科技进步三等奖2项。主持/参与国家自然基金、“十三五”传染病重大专项、湖北省重点研发专项等50余项课题。

本期责任副编辑

张元垚

硕士，湖北医药学院附属太和医院感染科住院医师，参与CATCH-LIFE探索队列与验证队列的建立，研究方向为慢加急性肝衰竭机制、诊断治疗、预后分析。以第一作者身份发表SCI期刊论文2篇。

前期我们的文章“Definition andification of acute-on-chronic liver diseases”阐述了慢性肝病急性加重的相关病名和临床分型，并对其进行了规范化分类[1]。AoCLD被定义为各种慢性肝病（CLD）在诱因作用下发生急性肝损伤（ALI）或急性失代偿（AD）的一类疾病的总称，表现为1周内的肝功能异常或1月内的肝硬化急性失代偿，可合并或进展为肝衰竭[1]。根据是否合并肝内外器官衰竭，可将AoCLD分为ACLF和non-ACLF两大类。根据CLD基础状态（慢性肝炎、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化），ACLF可分为A、B、C 3个亚型，而non-ACLF可进一步分为慢性肝炎急性加重（Chronic Hepatitis with Acute Exacerbation，CHAE）、肝硬化活动期（Liver cirrhosis active phase，LC-A）、肝硬化急性失代偿（Liver cirrhosis acute decompensation，LC-AD）[1]。通过这种分类，临床医生可以更精确地诊断和治疗AoCLD，改善患者预后。

ACLF作为AoCLD的重要组成部分，具有较高的短期死亡率，其管理和预后判定一直是肝病学研究的热点。目前大多数研究关注于ACLF的临床特征、预测模型以及预后因素等[2-4]，而对于non-ACLF AoCLD少有系统研究。有研究表明，在AoCLD起病初期若不能及时进行诊断并干预，部分non-ACLF AoCLD可迅速进展为ACLF，这一阶段也被定义为肝衰竭前期[5-7]。本研究基于大型、多中心前瞻型队列，包括LC和NC-CLD患者，旨在分析AoCLD各临床类型的临床特点，可以有利于AoCLD的临床早期诊断，快速识别高死亡风险的患者，并根据不同临床类型的预后风险采取相应的临床干预，为患者赢得治疗时间窗口，从而降低AoCLD患者的短期病死率并且节约医疗资源。研究论文“Characterization of acute-on-chronic liver diseases: A multicenter prospective cohort study”发表于World Journal of Hepatology (World J Hepatol 16(5):809-821. Published online May 27, 2024. doi: 10.4254/wjh.v16.i5.809)。

研究使用CATCH-LIFE两个队列，共有3375例AoCLD患者纳入本研究。其中LC-AD患者1679例（49.7%），ACLF患者850例（25.2%），C型ACLF 535例，A型ACLF 215例，B型ACLF 100例，CHAE患者577例（17.1%），LC-A 269例（8.0%）。见图1。

图1. AoCLD各临床分型构成

在所有3375名AoCLD患者中，前五大病因是HBV感染（2409例，71.4%）、酒精性肝病（ALD）（649例，19.2%）、自身免疫性肝病（AILD）（308例，9.1%）、HCV感染（126例，3.7%）和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）（104例，3.1%）。LC患者和NC-CLD患者的前两大病因相似，除了在NC-CLD患者中发现较高比例的HBV感染（87.2% vs. 66.5%，P＜0.001）和较低比例的ALD（12.6% vs. 21.3%，P＜0.001）。在LC患者中，AILD（269例，10.4%）排名第三，其次是原因不明的肝病（159例，6.2%）和HCV感染（115例，4.5%）。在NC-CLD患者中，MAFLD（69例，8.7%）排名第三，其次是AILD（39例，4.9%）和药物性肝病（DILD）（25例，3.2%）。

在所有AoCLD患者中，除了925例（27.4%）没有明确诱因的患者外，细菌感染（771例，22.8%）是最常见的诱因，其次是HBV再激活（378例，11.2%）、酗酒（327例，9.7%）、药物性肝损伤（230例，6.8%）、过度劳累（138例，4.1%）、重叠病毒感染（94例，2.8%）、门静脉血栓（66例，1.96%）和外科手术引起的肝损伤（40例，1.19%）。除了CHAE的主要诱因是HBV再激活（25.8%）外，这一趋势在AoCLD的各个亚型中基本一致。

与non-ACLF AoCLD患者相比，ACLF患者显现出更高的TB水平（20.1 mg/dL vs. 2.53 mg/dL，P＜0.001）和INR（2.13 vs. 1.32，P＜0.001）。C型 ACLF患者的TB（20.7 mg/dL vs. 19.2 mg/dL，P＜0.05）和INR（2.21 vs. 2.05，P＜0.05）水平显著高于A型 ACLF患者。

在non-ACLF和ACLF患者中，ALT、AST、HGB、PLT和ALB的水平均显示出随着基础肝病（慢性肝炎、代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化）的进展而逐渐降低的趋势（P＜0.001）。在非ACLF患者中，LC-AD患者比CHAE和LC-A患者的腹水、肝性脑病（HE）和胃肠道出血的发生率显著更高（P＜0.001）。同样，在ACLF患者中，C型 ACLF患者比A型和B型 ACLF患者的腹水、HE和胃肠道出血的发生率显著更高（P＜0.001）。

生存曲线显示，non-ACLF患者的28天和90天生存率高于ACLF患者（P＜0.001）（图2 A，B）。在non-ACLF患者中，LC-A患者的28天和90天生存率与CHAE患者相似（P＞0.05），显著高于LC-AD患者（P＜0.05）（图2 C，D）。在ACLF患者中，A型和B型 ACLF患者的28天和90天生存率相似（P＞0.05），但显著高于C型 ACLF患者（P＜0.05）（图2 E，F）。

图2. AoCLD各临床亚型的28天和90天生存曲线

A和B：non-ACLF和ACLF的28天（A）和90天（B）存活曲线；C和D：non-ACLF各临床类型的28天（C）和90天（D）存活曲线；E和F：ACLF各临床类型的28天（E）和90天（F）存活曲线

这项研究首次系统地研究了中国AoCLD各临床亚型的组成、临床特征和预后。在中国，LC-AD是最常见的AoCLD临床类型，具有较高的短期死亡率。应当关注对LC-AD患者的早期诊断和干预，以避免AD向ACLF的转化。C型ACLF患者的病死率最高，需要早期进行肝移植，以提高AoCLD的总生存率。

参考文献：

1. Zhang YY, Meng ZJ. Definition andification of acute-on-chronic liver diseases. World J Clin Cases. 2022;10(15):4717-25.

2. Mu XY, Tong JJ, Xu X, Chen J, Su HB, Liu XY, et al. World Gastroenterology Organisationification and a new type-based prognostic model for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Clin Res Hepatol Gas. 2021;45(3).

3. Xu MM, Kong M, Cao YY, Liu F, Han T, Duan ZP, et al. [A new perspective on acute-on-chronic liver failure based on clinical outcome of dynamicification criteria]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020;28(4):319-25.

4. Wang C, Ma DQ, Luo S, Wang CM, Ding DP, Tian YY, et al. Incidence of infectious complications is associated with a high mortality in patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. World J Clin Cases. 2019;7(16):2204-16.

5. Li H. [CATCH-LIFE China multi-center study for pre-acute-on-chronic liver failure: proof of concept and new thoughts][J]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2020,28(4):307-309.

6. Xia Q, Dai X, Zhang Y, et al. A modified MELD model for Chinese pre-ACLF and ACLF patients and it reveals poor prognosis in pre-ACLF patients[J]. PLoS One, 2013,8(6):e64379.

7. Bajaj J S, Moreau R, Kamath P S, et al. Acute-on-Chronic Liver Failure: Getting Ready for Prime Time?[J]. Hepatology, 2018,68(4):1621-1632.

2024.04.21-2024.05.20在PubMed上共在线发表关于ACLF相关文献19篇，涉及诊断及预后、治疗与发病机制，具体分布见下图。

01

治疗

Yadav, Manisha et al. “Comparative metabolome analysis reveals higher potential of haemoperfusion adsorption in providing favourable outcome in ACLF patients.” Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver vol. 44,5 (2024): 1189-1201. doi:10.1111/liv.15858.IF=6.7

简述：这篇文章是关于ACLF患者的代谢组分析的研究，特别关注血液灌流吸附（HA）和治疗性血浆置换（TPE）两种治疗方法对患者代谢状态和存活率的影响。研究共纳入了45名ACLF患者，分为常规医疗治疗（SMT）、HA治疗组和TPE治疗组3组，进行了随机对照试验。通过使用高分辨率质谱技术，研究了治疗前后患者的血浆代谢物。研究结果显示，在经过7天的HA治疗后，与SMT和TPE相比，多种与炎症和代谢相关的代谢物有显著变化，尤其减少了与嘌呤、色氨酸、主要胆汁酸和精氨酸-脯氨酸代谢相关的代谢物。HA治疗也降低了血浆中的炎症相关代谢物，如色氨酸和芳香族氨基酸。此外，研究还发现，血浆中的11-脱氧皮质酮（一种激素）水平较高的患者预后较差。这表明11-脱氧皮质酮可能作为ACLF患者的早期死亡风险的一个生物标志物。

简评：本研究表明HA治疗比TPE和SMT在改善ACLF患者的代谢环境和生存率方面更有效。这些发现可能帮助未来更好地理解ACLF的病理生理机制，并指导临床治疗策略的选择。

02

发病机制

Yao J, Ji Y, Liu T, et al. Single-Cell RNA Sequencing Shows T-Cell Exhaustion Landscape in the Peripheral Blood of Patients with Hepatitis B Virus-Associated Acute-on-Chronic Liver Failure. Gut Liver. 2024;18(3):520-530. doi:10.5009/gnl220449 IF=3.4

简述：本研究主要探讨了HBV-ACLF患者外周血T细胞的异质性及其耗竭特征。通过单细胞RNA测序，研究发现HBV-ACLF患者的T细胞在发生异质化过程中，耗竭T细胞显著增多，表现出较高的耗竭基因表达。进一步通过流式细胞术验证，CD4+T IGIT+亚群和CD8+ LAG-3+亚群在HBV-ACLF患者中显著高于健康对照组。研究表明，这些耗竭T细胞在疾病进展中功能受损，特别是其分泌细胞因子的能力显著下降，提示T细胞耗竭是HBV-ACLF免疫功能障碍的一个重要组成部分。该研究结果为HBV-ACLF患者的免疫功能障碍提供了潜在的治疗靶点。

简评：这篇文章在揭示HBV-ACLF免疫机制方面具有重要意义，通过先进的单细胞RNA测序技术，详细描述了T细胞的异质性和耗竭特征，为未来的研究和治疗提供了重要参考。然而，未来需要更大规模的研究和动态检测来进一步验证和扩展这些发现。

03

预后

Alukal, Joseph J et al. “Older Patients With Acute on Chronic Liver Failure Have a Higher Waitlist Mortality, but Acceptable Post Liver Transplantation Survival When Compared to Younger Patients.” Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association vol. 22,5 (2024): 1014-1023.e6. doi:10.1016/j.cgh.2023.11.035.IF=12.6

简述：这篇文章研究了ACLF中年龄大于65岁的患者在肝移植等待名单上的死亡率以及移植后的存活情况。研究基于美国器官分享网络（UNOS）数据库，涵盖了2005年至2021年间列入肝移植等待名单的患者。研究发现，年龄较大的患者在等待名单上的30天死亡率高于年轻患者，尤其是在ACLF-2和ACLF-3级别中更为显著。尽管如此，年龄较大的患者在接受肝移植后一年的存活率仍然可接受，表明年龄不应单独作为排除肝移植的因素，但对于有呼吸衰竭的老年患者，需要谨慎选择进行肝移植。

简评：该研究的重点在于通过大规模的数据分析，揭示了老年ACLF患者在肝移植前后的生存率及影响因素，为临床决策提供了有价值的参考，尤其是在处理老年肝衰竭患者的肝移植问题上。

04

预后

Zhang J, Zhang L, Fu X, Chen Y, Duan Z, Tian G. The value of dynamic changes in FT3 level for predicting 90-day prognosis of HBV-ACLF patients. Eur J Med Res. 2024;29(1):288. Published 2024 May 15. doi:10.1186/s40001-024-01770-2. IF=4.2

简述：本研究探讨了动态变化的游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平在预测HBV-ACLF患者90天预后中的价值。研究对象包括122例HBV-ACLF患者，根据90天预后分为存活组和死亡组。研究发现，FT3水平的动态变化类型与疾病严重程度及患者90天预后密切相关。具体而言，FT3水平的持续正常、持续下降以及U形变化的三种类型分别在不同组间表现出显著差异。通过Kaplan-Meier生存曲线和受试者操作特征（ROC）曲线分析，发现FT3单次变化值和变化范围在预测90天预后方面具有良好的预测能力。研究结果显示，动态变化的FT3水平在预测HBV-ACLF患者的短期预后方面具有重要的临床应用前景。这项研究为HBV-ACLF患者的个体化诊断和治疗提供了新的视角和数据支持。

简评：这项研究有效地展示了监测HBV-ACLF患者中FT3水平的动态变化对90天预后有显著的预测价值。这一发现强调了在肝衰竭管理中进行激素评估的重要性。未来的研究应在更大的、多中心队列中验证这些发现，并探索背后的机制。