编者按
慢性乙型肝炎（CHB）仍是全球范围内的一个重大公共卫生问题。2022年的数据显示，全球约有2.53亿人受此疾病影响，每年导致大约110万人死亡[1]。然而，当前在全球范围内乙型肝炎病毒（HBV）筛查率和CHB治疗率仍然很低。为实现“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，需要大幅扩大检测和治疗范围，进一步简化CHB管理策略。在2024年3月召开的第33届亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，世界卫生组织（WHO）发布了最新版《慢性乙型肝炎感染预防、诊断和治疗指南》[2]（以下简称：新版指南）。此次WHO新版指南的更新距离前一版指南（2015年版）已有将近十年的时间，分别在CHB扩大治疗、HBV检测和诊断、提高医疗服务质量等11个章节进行了修订，更新了推荐意见。本刊特邀请福建医科大学附属第一医院江家骥教授围绕此次WHO新版指南中有关CHB扩大治疗的最新内容进行了深入解读。
扩大CHB治疗适应证WHO新版指南扩大了CHB治疗适应证，推荐意见（图1）指出，只要满足以下四种情况其中之一，即获得治疗资格（适用于所有成人患者，也适用于12岁或以上的青少年患者）：
01
无论HBV DNA或ALT水平如何，根据肝病分期非侵入性检测阈值（APRI评分>0.5或瞬时弹性成像>7 KPa），提示有显著肝纤维化（≥F2）的患者；或根据临床诊断标准（或APRI评分>1，或瞬时弹性成像>12.5 KPa）提示有肝硬化（F4）的患者；
02
HBV DNA>2000 IU/mL且ALT水平异常（男性<30 U/L，女性<19 U/L；对于青少年，应基于6-12个月内至少两次ALT > ULN）的所有患者；
03
无论HBV DNA或ALT水平或APRI评分如何，存在合并感染（例如艾滋病毒[3–6]、丙型肝炎[7–11]或丁型肝炎[12–16]）、有肝癌或肝硬化家族史、接受免疫抑制治疗（如长期使用类固醇、实体器官或干细胞移植）、存在其他合并症（例如糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪肝病[17-22]）或肝外表现（如肾小球肾炎或血管炎）的所有患者；
04
如果无法检测HBV DNA，ALT水平检测持续异常（基于6-12个月内至少两次ALT>ULN）的患者，无论APRI评分。
图1. WHO新版指南关于扩大治疗的适应证
此次关于扩大CHB治疗适应证的更新，主要基于WHO委托进行的两项系统性审查：其中一项侧重于CHB感染的自然史与肝脏相关事件的发生率（纤维化、肝硬化、终末期肝病和 HCC）及病死率（见表1），另一项则关注抗病毒治疗的疗效（见表2）。在这两项系统性评价中，均根据患者基线HBV DNA水平或/和ALT水平对估计值进行了分层。总体而言，第一项系统评价显示，患者基线HBV DNA水平较高时，其临床结局（HCC、肝硬化和肝脏相关死亡）存在显著进展；ALT水平持续正常的患者HCC发病率显著降低。第二项系统评价显示，对于HBV DNA水平>20 000 IU/mL且ALT水平升高（男性>30 U/L，女性>19 U/L）的患者，抗病毒治疗的获益程度最高。
表1. 成人HCC、肝硬化的发病率及全因病死率、肝脏相关病死率（每100 人年）汇总表
表2. 按 HBV DNA水平分层的抗病毒治疗在降低无肝硬化的CHB成人患者临床结局方面的疗效
除此之外，2015年版WHO指南[23]引用的一篇综述报告，伴有肝硬化或显著肝纤维化的患者其治疗效果最为显著。该人群通过抗病毒治疗可使疾病进展（包括肝功能失代偿、HCC或肝脏相关死亡）的风险降低50%，并且从长远来看，还可能使其肝纤维化、肝硬化消退。因此，针对有显著性纤维化和肝硬化的患者进行抗病毒治疗，将对降低肝功能失代偿、HCC的发病率和肝脏相关病死率产生重大影响。
新版指南不仅扩大了治疗适应证，还简化了CHB诊疗途径（见图1），这将有助于扩大治疗人群，提高CHB的治疗率。例如，HBV DNA检测被认为是获得治疗的主要障碍之一。因此，新版指南有关扩大治疗的适应证中，只有一种需要进行HBV DNA检测。总体而言，将至少50%以上（取决于所在地区）的HBsAg阳性人群纳入到治疗范围，而之前该比例仅为8%-15%。
图2. CHB诊断治疗流程图
CHB一线抗病毒治疗方案关于CHB的一线抗病毒治疗方案，新版指南一方面维持了原有指南的一些建议：具有低耐药基因屏障的核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）可能导致耐药性，因此不推荐使用（强烈推荐，中等质量证据）。
同时，新版指南也更新了CHB一线抗病毒治疗的首选方案和替代方案的推荐（见表3）。鉴于在2019年和2023年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）相继批准了富马酸替诺福韦酯（TDF）用于2岁或以上的儿童CHB患者[24,25]，新版指南建议：对于所有需要抗病毒治疗的成人、青少年和儿童（2岁或以上），核苷（酸）类似物具有较高的耐药遗传屏障，推荐将TDF或恩替卡韦（ETV）作为首选方案；在无法使用TDF单一疗法的情况下，建议将TDF+拉米夫定（3TC）或TDF +恩曲他滨（FTC）作为替代方案（强烈推荐，中等质量证据）。
此外，也新增了推荐意见：对于已确诊骨质疏松症和/或肾功能受损的人群，推荐使用ETV或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）（强烈推荐，中等确定性证据）。
表3. CHB一线首选和替代抗病毒方案总结
扩大抗病毒治疗以预防母婴传播母婴传播引起的HBV感染是乙型肝炎高发的一个重要因素，阻断HBV母婴传播是降低慢性HBV感染最重要的手段之一。既往指南建议，如果孕妇血液中病毒水平较高，需给予预防性抗病毒治疗。然而，在许多国家或地区获得HBV DNA检测仍是一个问题，因此，WHO新版指南提出了扩大抗病毒治疗以预防母婴传播的策略（见图3）。
图3. 抗病毒治疗以预防母婴传播流程图
WHO新版指南建议：在可进行HBV DNA或HBeAg检测的环境中，建议所有HBV DNA ≥200 000 IU/mL或HBeAg阳性的HBsAg阳性孕妇，使用TDF进行预防（最好从妊娠中期开始，至少至分娩完成），以预防HBV的母婴传播（强烈推荐，中等质量证据）。
指南新推荐，在无法进行HBV DNA或HBeAg检测的情况下，可以考虑对所有HBsAg阳性的孕妇使用TDF进行预防（有条件推荐，低质量证据）。
新版指南同时指出，所有孕妇和青春期少女应首先评估其自身健康是否有资格接受长期治疗。对于计划再次妊娠的育龄妇女，根据妇女的选择，在分娩后和随后的妊娠期间也可以维持TDF预防。
关于抗病毒治疗在母婴中的安全性，可以进一步参考2023年7月31日公布的美国抗逆转录病毒妊娠登记系统（Antiretroviral Pregnancy Registry，APR）最新发布的中期报告数据[26]。共收到465名新登记的患者，使总登记人数达到 26 425人。在对23 283份包含结果的前瞻性登记报告中分析显示，与美国CDC检测系统报告的亚特兰大市正常妇女新生儿出生缺陷率（2.72%；95%CI：2.68 - 2.76）相比，对TDF追踪18年一直保持较低的出生缺陷率：其中，孕早期累积样本量4936例，出生缺陷率2.6%（2.1%, 3.0%）；孕中晚期累积样本量2105例，出生缺陷率2.6%（2.0%，3.4%）。TAF治疗追踪8年，其中孕早期累积样本量1086例，出生缺陷率3.9%（2.8%, 5.2%）；孕中晚期累积样本量249例，出生缺陷率4.8%（2.5%，8.3%）。WHO新版指南指出，APR研究中妊娠期使用TDF 与TAF均未出现显著的安全性问题，但TAF在妊娠妇女中抗HBV的安全性仍有待验证，因此TAF至今尚未被批准用于妊娠妇女的抗病毒治疗。
表4. APR最新中期报告之不同孕期各抗病毒治疗方案所致出生缺陷率
小 结WHO最新发布的《慢性乙型肝炎感染预防、诊断和治疗指南》综合更新了CHB管理策略，将扩大治疗和简化诊疗路径落在实处。这与我国的CHB防治策略不谋而合，也将有助于在全球范围内扩大CHB治疗人群、提高CHB的治疗率，为最终实现“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的共同目标奠定坚实的基础。
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专家简介
江家骥
福建医科大学附属第一医院教授、主任医师、博士生导师
1982年毕业于福建医科大学，1995年于法国巴黎第五大学Cochin医学院取得博士学位。2000至2001年在法国Boul Brousse 医院工作。
