各位专家同道好，本期CDM月评（第八十一期）将分享近期门静脉高压诊疗领域6篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：中山大学附属第五医院感染病防治中心何鹏园教授，青岛市第六人民医院肝病科苟卫教授，宁波市第二医院肝病中心胡爱荣教授。

Musto JA, Palmer G, Nemer M, Schell T, Waclawik G, Glover Q, Lucey MR, Osman F, Rice JP. Early liver transplant for alcohol-associated liver disease has excellent survival but higher rates of harmful alcohol use. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 May 8.

近年来，针对酒精相关性肝病（ALD）的早期肝移植（ELT）治疗在全球范围内逐渐增加。尽管短期结果较为理想，但关于长期结果的数据仍较为有限。近日，美国威斯康星大学医学与公共卫生学院的Jessica A Musto教授等探讨了ALD患者接受早期肝移植后的长期生存率和术后饮酒情况。相关内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志。

该研究是一项单中心、回顾性研究，纳入了2010年至2020年间接受初次肝移植的患者，并随访至2022年7月1日。研究通过Log-rank检验、Cox模型和Kaplan-Meier方法进行生存分析。通过Cox模型识别与死亡率相关的因素，并使用逻辑回归识别与术后饮酒相关的因素。

结果显示，在接受肝移植的708名患者中，110名（15.5%）为ELT组（ALD且移植前戒酒不足6个月），234名（33.1%）为标准肝移植（SLT）组（ALD且移植前戒酒超过6个月），364名（51.4%）为非ALD诊断组。中位随访时间为4.6年（四分位距2.6~7.3年）。ELT组患者年龄较轻（P=0.001），移植前中位戒酒时间为61.5天。调整后的Cox模型显示，ELT组和SLT组术后生存率相似（HR 1.31，P=0.30），且优于非ALD组（HR 1.68，P=0.04）。ELT组患者的饮酒（40.9% vs. 21.8%，P＜0.001）和有害饮酒（31.2% vs. 16.0%，P=0.002）发生率均高于SLT组患者。有害饮酒在单变量分析中与移植术后死亡率相关（HR 1.69，P=0.03），但在多因素回归中未见显著关联（HR 1.54，P=0.10）。ELT组失代偿性ALD复发趋势较高（9.1% vs. 4.4%，P=0.09）。移植前戒酒超过6个月与有害饮酒的风险降低相关（OR 0.42，P=0.001），但在多因素模型中未见显著关联（OR 0.71，P=0.33）。

研究结论显示，尽管ELT患者移植后饮酒率较高，但其在肝移植后10年内的生存率与其他诊断患者相似或更好。这表明早期肝移植在ALD患者中的应用具有潜在的长期益处。

简评丨何鹏园

中山大学附属第五医院感染病防治中心

为了观察患者自发自愿坚持戒酒的决心，大部分肝移植项目均将“戒酒时间＞6个月”作为肝移植资格评估的先决条件，这可能将无法存活6个月以上，但有希望从肝移植中获益的患者错误地排除在外。这项美国威斯康星大学麦迪逊分校的单中心、回顾性研究共纳入了708位患者，比较了戒酒时长＜6个月（ELT）、戒酒时长＞6个月（SLT）以及非酒精性肝病（non-ALD）所致的肝移植患者的远期结局，中位随访时间为4.6年。

本研究发现ELT患者与SLT患者的5年生存率相似，且均优于non-ALD患者，但移植后饮酒和有害饮酒（定义为连续饮酒超过4杯，且饮酒时间超过3个月）在ELT患者中更加常见。

“戒酒时间＞6个月”究竟是影响移植后生存率及生存质量的重要因素，还是单纯的道德要求，这一点尚存争议。本研究发现，有害饮酒虽然在单因素分析中是移植后死亡率的危险因素，但在多因素分析中则没有统计学意义；移植前戒酒时长＞6个月在单因素分析中是有害饮酒的保护因素，但在多因素分析中则没有统计学意义；而ELT患者等待移植时间更短、更可能获得符合标准的供体，且5年生存率与SLT患者相仿。这些发现对优化甚至重新制定移植标准有很好的指导意义。

本研究着眼于移植前戒酒时间对移植后生存率的影响，紧扣亟待解决的临床问题，十分具有启发性，引人深思。但本研究也存在一些局限：如未对non-ALD患者进行亚组分析，不同病因所致肝硬化、肝癌、胆管细胞癌等均可能对肝移植后生存率产生明显影响；本研究是单中心研究，对肝移植患者的选择存在特定的选择模式和方法偏倚；本研究是回顾性研究，对患者的饮酒量、饮酒时长、饮酒模式等无法详细理解，且随访时间仍然有限，无法对患者更长远的生存率和预后进行评价。

Hydes TJ, Kennedy OJ, Glyn-Owen K, Buchanan R, Parkes J, Cuthbertson DJ, Roderick P, Byrne CD. Liver fibrosis assessed via non-invasive tests is associated with incident heart failure in a general population cohort. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 May 7.

目前，关于肝纤维化是否与心力衰竭有关的研究仍较为有限。近日，英国利物浦大学的Theresa J Hydes等探讨了在自然人群中肝纤维化与心力衰竭的关系，以及与肝纤维化增加风险和冠状动脉疾病降低风险相关的基因多态性（PNPLA3 rs738409和TM6SF2 rs58542926）是否会改变这种关联。详细内容发表在Clin Gastroenterol Hepatol杂志上。

研究者使用了UK Biobank的数据，前瞻性分析了非侵入性纤维化标志物 [代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）纤维化评分（NFS）、Fibrosis-4（FIB-4）、AST与血小板比值指数（APRI）]与心力衰竭住院/死亡事件的关系（n=413 860）；通过Cox回归估计了心力衰竭发生的危险比（HR）；通过对基因型进行分层，并使用似然比检验测试基因型与肝纤维化之间的交互作用，评估PNPLA3和TM6SF2对肝纤维化与心力衰竭关联的影响。

结果发现，在中位随访10.7年期间，共发生12 527例心力衰竭新发病例。肝纤维化与心力衰竭住院或死亡风险增加相关[NFS评分的多因素调整HR为1.59（1.47~1.76），P＜0.0001；FIB-4为1.69（1.55~1.84），P＜0.0001；APRI为1.85（1.56~2.19），P＜0.0001；综合纤维化评分为1.90（1.44~2.49），P＜0.0001]。这些关联在MAFLD、MAFLD合并饮酒（Met-ALD）和有害饮酒收入人群中依然存在。PNPLA3 rs738409 GG和TM6SF2 rs58542926 TT并未削弱纤维化标志物与心力衰竭之间的正相关性。对于PNPLA3，发现PNPLA3 rs738409、FIB-4、APRI评分与心力衰竭之间存在有统计学意义的交互作用。

因此，在自然人群中，血清肝纤维化标志物与心力衰竭住院或死亡风险增加相关，与肝纤维化相关的基因多态性并未与心力衰竭风险增加呈正相关。

简评丨何鹏园

中山大学附属第五医院感染病防治中心

既往的全基因组关联研究（GWAS）及候选基因研究已经证实PNPLA3和TM6SF2的单核苷酸多态性（SNP）与肝纤维化有关，拥有PNPLA3的GG纯合子变异体（rs738409）和TM6SF2的TT纯合子变异体（rs58542926）的患者罹患肝纤维化的风险最高；但也有研究发现，它们是心血管疾病（CVD）的保护因素。

本研究使用了英国生物样本库（UKBB）的数据，共纳入413 860名患者，以FIB-4评分＞2.67、NFS评分＞0.676或APRI评分≥1.0作为肝纤维化的无创诊断（NIT）依据，以探究肝纤维化与偶发性心力衰竭的关系，并验证PNPLA3和TM6SF2的纯合子变体是否对较高的肝纤维化评分及偶发性心力衰竭风险的降低有影响。

研究发现：①高FIB-4评分、NFS评分及APRI评分与偶发性心力衰竭的风险增加有关。在进行2次敏感性分析，分别剔除有害饮酒和基线CVD患者后，该相关性仍然显著；②携带PNPLA3的GG纯合子变异体和TM6SF2的TT纯合子变异体、且NIT提示肝纤维化的患者出现偶发性心力衰竭的风险与其他基因型的患者相比没有降低；③在进行多因素调整后，只有NFS评分与急性冠脉综合征（ACS）显著相关。

本研究采用了孟德尔随机化的方法，利用UKBB数据库的数据，研究了与肝纤维化风险增加的两种基因的SNP潜在修饰作用，并探究了NIT诊断肝纤维化对偶发性心力衰竭的重要预测价值，通过基因的SNP将肝纤维化与偶发性心力衰竭两种疾病互相串联起来，样本量巨大，分析详尽，提醒临床应注意筛查肝病危险因素人群的肝纤维化情况，且加强对肝纤维化患者的心脏相关共病管理。

但该研究仍存在一些局限：①使用血清学标志物评分诊断肝纤维化具有较高的假阳性率，在众多NIT方法中诊断效能亦不是最佳，可能纳入过多非肝纤维化患者从而造成选择偏倚；②因数据均来源于数据库，无法进行重复测量，不能比较各肝纤维化评分的变化情况，无法进行时间相关的回归分析，故而无法评估肝纤维化评分能否使现有的心力衰竭风险预测工具得到改良；③本研究的样本均来源于UKBB，其中白人占据绝大多数，有明显的种族偏倚，该结论可能无法类推至其他国家或种族。综上所述，应进行长期的前瞻性多中心队列研究，且可以使用多种诊断效能更高的NIT方法甚至肝脏穿刺活检来筛选肝纤维化人群，以进一步探究肝纤维化与偶发性心力衰竭之间的关系。

Giabicani M, Joly P, Sigaut S, Timsit C, Devauchelle P, Dondero F, Durand F, Froissant PA, Lamamri M, Payancé A, Restoux A, Roux O, Thibault-Sogorb T, Valainathan SR, Lesurtel M, Rautou PE, Weiss E. Predictive role of hepatic venous pressure gradient in bleeding events among patients with cirrhosis undergoing orthotopic liver transplantation. JHEP Rep. 2024 Apr 28.

目前，大量研究表明原位肝移植（OLT）过程中发生的重大出血事件与不良预后相关，但这些风险中与门静脉高压相关的比例尚不清楚。近日，法国巴黎西岱大学的Mikhael Giabicani等探讨了肝静脉压力梯度（HVPG）预测肝硬化患者在OLT期间发生术中大出血事件的能力。详细内容发表在JHEP Rep杂志上。

研究者回顾性分析了2010年至2020年间所有接受OLT且在术前评估中进行了肝脏和右心导管检查的肝硬化患者的前瞻性数据库，主要终点是术中大出血事件的发生。

研究纳入了468名患者，中位HVPG为17 mmHg（四分位距：13~22），OLT当天的中位MELD评分为16（11~24）。72%的患者需要术中红细胞输注（中位输注2单位），中位失血量为1000 mL（575~1500 mL）。156名患者（33%）发生了术中大出血事件，这与HVPG、术前血红蛋白水平、OLT时肝硬化的严重程度（MELD评分、腹水、脑病）、凝血功能障碍（血小板减少、纤维蛋白原水平低）以及肝硬化并发症（败血症、慢加急性肝功能衰竭）有关。通过多因素回归分析和向后逐步淘汰法，HVPG、术前血红蛋白水平、MELD评分和氨甲环酸的输注与主要终点相关。根据HVPG，患者被分为三类：低风险（HVPG＜16 mmHg）、高风险（HVPG≥16 mmHg）和极高风险（HVPG≥20 mmHg）。

因此，HVPG能够预测肝硬化患者在OLT术中发生大出血事件的风险，在移植术前评估中纳入HVPG可能有助于更好地预见术中情况。

简评丨苟卫

青岛市第六人民医院肝病科

门静脉高压与OLT术中过程，特别是出血量和红细胞输注之间的关系多年来一直是讨论的热点，但HVPG预测OLT术中大出血事件风险的潜力尚未得到充分研究。

本研究显示HVPG（＜16 mmHg；16~20 mmHg；＞20 mmHg）与出血量和阈值密切相关，提出对大出血的风险水平进行分类，帮助临床医生预测术中和术后的处理，对围手术期管理的个体化具有重要意义，从而使外科团队能够预测患者血液管理策略，以减少血液制品暴露和输血相关的并发症和成本。重要的是，本研究发现HVPG的预测能力独立于与出血相关的其他因素（如术前血红蛋白、纤维蛋白原水平以及MELD评分）和一些特定的目标干预措施（如氨甲环酸输注和临时门静脉分流）。此外，本研究还进行了亚组分析，排除MELD评分＞24的患者后，证实了HVPG与几个亚组中大出血事件之间的关联（根据低和中等MELD评分，OLT的适应证和氨甲环酸的使用）。

但本研究存在以下局限性：第一，其回顾性设计可能对结果有偏倚。第二，在急性事件的情况下，HVPG结果并不准确，因此其预测能力可能在严重患者中受到限制，例如那些在OLT时具有高MELD评分或ACLF的患者。第三，这是一项单中心研究。第四，由于这项研究跨越了10多年，手术和麻醉的做法可能随着时间的推移而改变。

Mironova M, Gopalakrishna H, Viana Rodriguez GM, et al. Prospective evaluation of patients with non-cirrhotic portal hypertension: A single centre study. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Apr 17.

非肝硬化门脉高压（NCPH）是一系列包括门窦血管紊乱在内的肝脏疾病，表现为在无肝硬化情况下的门静脉高压。当前，NCPH的自然病程和诊断方法尚不完全清楚。美国马里兰州的Mironova M等评估了NCPH的疾病进展和结局。相关内容发表在Aliment Pharmacol & Ther杂志上。

该项单中心、前瞻性研究纳入了NCPH患者或有NCPH风险的患者。根据是否存在特定的门静脉高压特征（如静脉曲张、侧支循环、门脉高压性胃病或门脉高压性出血），将患者分为无特异特征的门静脉高压患者组（15例，I组）和有具体特征的门静脉高压患者组（35例，Ⅱ组）。所有参与者都进行了基线肝活检，并每6~12个月重复进行肝硬度测量（LSM）和影像学检查，患者中位随访时间为50个月。

结果显示，与I组患者相比，Ⅱ组患者有更高的HVPG、无创门静脉高压指标和更低的血小板计数（PLT）。两组的生存率和失代偿率相似。与PLT＞1×105/μl的患者相比，PLT≤1×105/μl的患者生存率较低。与LSM＜10 kPa的患者相比，LSM≥10 kPa的患者总生存期和无失代偿生存期更短。

无论是否具有特定的门静脉高压特征，患者的生存率及无失代偿生存率相似。无特定特征的患者仍有疾病进展的风险，应密切监测。血小板减少症及LSM增加与肝病严重程度相关，并与预后密切相关。

简评丨苟卫

青岛市第六人民医院肝病科

NCPH是一种少见的慢性肝病，其特征是在没有肝硬化的情况下门静脉压力升高。在这项前瞻性、单中心研究中，收集了无门静脉高压特异性特征患者和至少具有其中一种特异性特征风险患者的纵向数据。研究者按照前瞻性和标准化的随访评估方法对NCPH风险患者进行评估，根据存在和不存在特定门静脉高压特征将其分类，并在需要时提供及时干预。虽然NCPH的管理会出现在血管性肝病的指南中，但目前大多数关于门静脉高压管理的指南都是基于对肝硬化患者的建议。本研究的目的是扩大对NCPH进展和结果的了解，这可能反过来有助于为NCPH量身定制临床指导。

本研究发现与无特异性特征患者相比，至少具有其中一种特异性特征风险患者肝静脉压力梯度、无创门静脉高压指标值更高，血小板计数更低。两组的生存率和失代偿率相似。与PLT＞1×105/μl的患者相比，PLT≤1×105/μl的患者生存率较低。与LSM＜10 kPa的患者相比，LSM≥10 kPa的患者的生存期更低且更容易失代偿。

本研究有三个主要的局限性。首先，由于美国国立卫生研究院临床中心是一个研究机构，因此对一些需要更高水平护理的患者没有连续性护理；其次，患者队列相对较小；最后，新冠病毒大流行显著影响了这项研究的入组率。

Fujiwara K, Kondo T, Fujimoto K, Yumita S, Ogawa K, Ishino T, Nakagawa M, Iwanaga T, Tsuchiya S, Koroki K, Kanzaki H, Inoue M, Kobayashi K, Kiyono S, Nakamura M, Kanogawa N, Ogasawara S, Nakamoto S, Chiba T, Koizumi J, Kato J, Kato N. Clinical risk factors for portal hypertension-related complications in systemic therapy for hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol. 2024 Apr 7.

系统性抗肿瘤治疗在中晚期肝细胞癌（HCC）的综合治疗中发挥着重要作用。在接受系统治疗的HCC患者中，门静脉高压相关并发症的管理极为重要。对HCC患者门静脉高压的充分评估仍然是一个主要问题，定期内镜检查是筛查食管-胃底静脉曲张的首选，但依从性和执行度不高。因此，对于接受系统治疗的HCC患者，临床上需要探究导致或加剧门静脉高压相关并发症的危险因素，制定方便可行的评估方法。近日，日本Fujiwara K等探讨了相关问题，详细内容发表在J Gastroenterol杂志上。

该回顾性研究纳入2009年至2022年间669例接受系统性抗肿瘤治疗的HCC患者[443例接受索拉非尼治疗，131例接受仑伐替尼治疗，90例接受阿替利珠单抗/贝伐珠单抗（ATZ/BEV）治疗]。此外，还比较了358例患者在对比增强（CE）CT和内镜下的食管下壁血管（EIV）直径，分析了门静脉高压相关并发症的危险因素。

结果显示，系统性抗肿瘤治疗对食管静脉曲张（EV）恶化和出血有负面影响，且在系统性抗肿瘤治疗前没有EV的患者中，ATZ/BEV可能会导致EV快速恶化。CECT上EIV直径的截断值（轻度静脉曲张为3.1 mm，中度静脉曲张为5.1 mm，重度静脉曲张为7.6 mm）与内镜检查结果高度一致。EV出血的预测因素包括EIV≥3.1 mm和门静脉癌栓形成（PVTT）。在系统性抗肿瘤治疗前没有EV的患者中，3个月后EV恶化的相关因素是EIV≥1.9 mm和ATZ/BEV的使用。肝性脑病（HE）的预测因素包括血氨水平或门体分流直径≥6.8 mm。血氨水平≥73 μmol/L和门体分流直径≥6.8 mm的患者2周内的HE发生率显著升高（18%）。3个月后腹水加重的因素是PVTT和低白蛋白血症。

因此，中晚期HCC患者在实施系统性抗肿瘤治疗前，对有门静脉高压相关并发症发生或加重风险的患者应进行早期管理和预防性治疗。此外，CECT对评估门静脉高压相关并发症有较好的价值，有助于减少不必要的内镜检查。

简评丨胡爱荣

宁波市第二医院肝病中心

系统抗肿瘤治疗主要包括分子靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗、化学治疗和中医中药治疗等，在不可手术切除的中晚期HCC中应用广泛，可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，部分患者可获得肿瘤部分或完全缓解。除较为熟悉的常见的不良反应外（高血压、蛋白尿、肝功能异常、腹泻、食欲下降、血小板减少、手足综合征、甲状腺功能减退等），应重视系统性抗肿瘤治疗加重消化道出血的风险（增加门静脉高压导致的出血风险）。因此，治疗前应评估高危静脉曲张或其他胃肠道出血风险。

关于CECT对食管胃底静脉曲张出血的评价，已有较多的报道，具有一定的判断价值（在形态学上对静脉曲张进行评估）。相比较内镜检查，其优点在于无创，其缺点是无法在性质上对静脉曲张进行评估。正如该研究指出，仅基于形态学对EV的评估是不完整的。而内镜检查还可以评估静脉曲张的性质（红色征或蓝色征，静脉曲张呈直线型、蛇形、串珠状、结节状和瘤状等）。

此外，该研究缺乏系统抗肿瘤治疗组和非系统抗肿瘤治疗组之间的比较数据，无法明确门静脉高压相关并发症与系统抗肿瘤治疗之间的直接相关性。

Hu YF, Li SX, Liu HL, Du ZX, Wang SS, Chen MY, Wang L, Xiong QF, Zhong YD, Liu DX, Yang YF. Precirrhotic Primary Biliary Cholangitis with Portal Hypertension: Bile Duct Injury Correlate. Gut Liver. 2024 Apr 16.

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种较常见的自身免疫性肝病。随着PBC的进展，最终会导致胆汁性肝硬化和各种并发症，包括门静脉高压。然而，有一部分PBC患者在组织学上尚未发展为肝硬化，但就已出现门静脉高压及相关并发症（如脾肿大、脾功能亢进、消化道出血等）。现有的研究主要集中在组织学分期上，而伴有门静脉高压的肝硬化前PBC的组织病理学机制尚不清楚。近日，来自我国南京市第二医院杨永峰教授团队探讨了相关问题，详细内容发表在Gut Liver杂志上。

该回顾性研究纳入2017年至2022年间在南京市第二医院接受肝穿刺活检的165例肝硬化前PBC患者，分为门静脉高压组与无门静脉高压组，比较两组间临床特征、组织病理学特征、熊去氧胆酸（UDCA）的治疗应答。

结果显示，肝硬化前PBC患者中，24.2%（40例）存在门静脉高压，其中1期、2期和3期出现门静脉高压的比例分别为5.3%（1/19）、17.3%（17/98）和45.8%（22/48）。伴有门静脉高压的肝硬化前PBC与组胆管缺失、细胞角蛋白-7阳性、门静脉区纤维化呈正相关，但与淋巴滤泡聚集负相关。与无门静脉高压组相比，门静脉高压组患者闭塞性门静脉病变、不完全分隔性纤维化、门静脉区结构异常和非局灶性血窦扩张的发生率更高（P＜0.05）；此外，还更易出现黄疸、腹水、上腹部不适和失代偿事件，对UDCA的治疗应答也更差（P＜0.05）。高碱性磷酸酶（ALP）水平、低白细胞计数、高Mayo评分、高FIB-4指数水平是预测肝硬化前PBC伴有门静脉高压的独立危险因素。

因此，肝硬化前PBC患者约有24.2%存在门静脉高压，其病理学机制可能与胆管损伤有关，高ALP水平、低白细胞计数、高Mayo评分、高FIB-4水平对判断肝硬化前PBC患者是否存在门静脉高压有一定价值。

简评丨胡爱荣

宁波市第二医院肝病中心

有研究采用HVPG“金标准”应用于PBC患者的门静脉高压评估，发现约有34%的肝硬化前PBC患者存在高风险的门静脉高压，其原因可能与门静脉和肝窦损伤有关。因此，临床上需要重视对慢性进展性肝病患者（无论何种病因）是否存在门静脉高压的筛查。由于血清AMA尤其AMA-M2亚型诊断PBC具有极高的特异性，肝穿刺活检对诊断并非必需，且肝硬化或门静脉高压患者肝穿刺活检存在一定的风险，鲜有研究关注PBC相关肝硬化或门静脉高压的组织病理学机制。

该研究的特色之处在于通过肝脏组织病理学改变，分析伴有门静脉高压的肝硬化前PBC患者的临床特点、组织病理学机制、危险因素。PBC的疾病进展依然与胆管损伤有关（胆管的慢性非化脓性胆管炎）。对于PBC患者，如果其ALP与FIB-4水平较高、白细胞计数较低、UDCA治疗应答较差，需关注包括门静脉高压在内的肝脏疾病进展。

但该研究也存在一些局限性：（1）研究中未纳入组织学晚期（肝硬化期）的PBC患者；（2）诊断门静脉高压的依据为食管胃底静脉曲张、门脉高压出血、影像学提示门静脉侧支循环、腹水、血小板＜150×109/L、脾脏长度直径≥13 cm，未测量患者的HVPG。