临床上，氯吡格雷是除了阿司匹林以外最常用的“抗血小板药物”。
很多冠心病、脑梗塞、做过心脏支架以及搭桥手术的心脑血管疾病患者都在长期服用氯吡格雷；甚至，还有一部分人认为氯吡格雷比阿司匹林更好且副作用更少，因此拿氯吡格雷替代了阿司匹林。
但很多人都不知道的是，在我国，实际上有超过三成患者在服用氯吡格雷以后，体内血小板的活性并没有被充分地抑制住！这种现象在医学上被称之为“氯吡格雷低反应性”，又叫“氯吡格雷抵抗事件”。
那么，这种吃了氯吡格雷以后效果不佳的情况，究竟有何危害？它到底是怎么形成的？我们又该如何正确识别和应对呢？
出现“氯吡格雷抵抗” 危害不小！众所周知，致命性心肌梗死与大面积脑梗死的发生基础都是突然形成的血栓直接堵塞了为心脏和大脑供血的血管，而这些动脉血栓形成的关键环节正是血小板的活化与聚集。
因此，那些已经患上冠心病、脑梗塞等动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，无疑需要通过氯吡格雷这样的【抗血小板药物】来抑制血小板的活性，从而降低急性血栓的形成风险。
不过，若是在服用了氯吡格雷以后血小板的活性未被充分抑制，那么，可想而知，心梗、脑梗等血栓栓塞性事件的风险就会大大升高了！
对此，《常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识》有明确提到：“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”是缺血性事件的独立危险因素。
具体来说，不论是一般冠心病患者、急性冠脉综合征（ACS）患者还是做完了心脏支架手术的患者（PCI术后），均有研究显示：“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”会给他们带来心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等心血管复合终点事件风险的显著上升。
而在氯吡格雷治疗的缺血性卒中或短暂性脑缺血（TIA）患者身上，“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”则会大大提升再次出现卒中的概率。
简言之，大家可千万不要小看了“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”的危害，它会让“抗血小板治疗”的效果大打折扣，从而直接升高心梗、脑梗等致命性缺血事件的发生率。
并且，统计数据显示，在我们中国人群当中，这种情况的发生概率一点儿也不低。《基于药物基因组学的抗血小板药物个体化药学服务指引（2020年版）》有直接指出：临床上，至少有30%的患者会出现“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”。
《基于药物基因组学的抗血小板药物个体化药学服务指引（2020年版）》
这一方面似乎解释了，为何很多经过规律治疗的冠心病、脑梗塞患者还是发生了二次心脑血管事件；而另一方面，则是可能会让正在服用氯吡格雷的患者细思极恐……
基因变异是关键原因那么，为什么会有这么多人可能出现“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”的问题呢？原来，这与一种名为“CYP2C19”的基因遗传变异有关。
所谓“CYP2C19”，其实是人体肝脏当中负责药物代谢的一种生物酶。
氯吡格雷作为一种“前体药物”，它本身的成分是无法起到“抗血小板”作用的。只有经过了CYP2C19酶的“转化”以后，氯吡格雷才能在人体内转变为另外一种具有“抗血小板活性”的物质。
也就是说，氯吡格雷可否发挥药效，很大程度上取决于我们人体内的CYP2C19酶能不能高效地工作。
可惜，问题恰恰就出在了这里！
原来，在不同个体体内，负责编码CYP2C19酶的基因有可能存在一定的变异。这些CYP2C19基因层面的变异，最终会导致CYP2C19酶表现出不一样的活性。
对此，《常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识》有提到：根据不同CYP2C19基因型的表现，可以大致将人群给分为四类---“超快代谢型”、“快速代谢型”、“中间代谢型”与“慢代谢型”。
其中，“慢代谢型”人群往往难以迅速将氯吡格雷给“转化”为具有“抗血小板活性”的物质，因此，在这部分人体内，就特别容易出现“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”。
《常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识》
从《基于药物基因组学的抗血小板药物个体化药学服务指引（2020年版）》所提供的信息来看：
【CYP2C19* 2型】基因变异在中国人群当中出现的频率高达32.4%，可以引起“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”；另一种【CYP2C19* 3型】基因变异同样可以引起“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”，在中国人群当中出现的频率也有5.8%。这也很好地解释了，为何前面会说“超过三成的人都可能出现这类问题”。
《基于药物基因组学的抗血小板药物个体化药学服务指引（2020年版）》
学术界最新观点：用药前做基因检测通过前面的内容，相信大家不难看出：在服用氯吡格雷的过程中可能需要面对一定的风险，这就是：有至少三成的概率，药效会打折扣。而药效打折扣的后果，则是心梗、脑梗等致命性心血管风险的上升。
但是，却没人清楚，自己究竟是不是这三成人的其中之一。
为了改善这样一种现状，美国心脏协会 AHA于2024年6月在心血管领域顶尖学术期刊《Circulation》上特别刊发了一份最新的科学声明，目的就是强调：应该基于基因检测的结果来指导氯吡格雷的临床应用！
具体来说，通过针对性地对CYP2C19基因进行检测，可以较为准确地判断出一个人对于氯吡格雷的代谢状态属于“超快代谢型”、“快速代谢型”、“中间代谢型”还是“慢代谢型”。
假如基因检测的结果提示携带有CYP2C19功能缺失等位基因，则意味着氯吡格雷无法被充分代谢为具有“抗血小板活性”的物质。在这种情况下，原则上应该将氯吡格雷给替换为替格瑞洛或普拉格雷等其他药物！
《基于药物基因组学的抗血小板药物个体化药学服务指引（2020年版）》
简言之，为了帮助大家识别自己究竟属不属于那30%的“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”人群，美国的医学专家旗帜鲜明地提出：像急性冠脉综合征患者或需要接受心脏支架手术的患者都最好先做一个专门针对CYP2C19的基因检测，然后，根据基因检测的结果来判断究竟适不适合服用氯吡格雷。
同样的，在我国，诸如《常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识》这样的医学指导文件也提到：有高危缺血风险或预后较差的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，可以做氯吡格雷相关基因检测，以帮助更好地选择药物。
《常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识》
当然，继美国心脏协会 AHA明确提出这一要求以后，相信全球范围内一定会有越来越多的国家和地区会逐步将“CYP2C19基因检测”给提升为一项服用氯吡格雷以前的标准检查。
事实上，如今，我国很多医疗机构都开展了这项检测技术。大家千万不要一听到“基因检测”就觉得是多么“高精尖”和“昂贵”的技术。其实，“CYP2C19基因检测”并不复杂，只需要抽一管静脉血就可以了；而在价格上也多半是数百元/次（不同地区可能存在一定的差异）。
所以，对于正在服用或即将服用氯吡格雷的患者来说，如果大家想搞清楚自己吃了氯吡格雷以后究竟能不能获得充分的“抗血小板”效果，那么，在条件允许的情况下，最好是做一次“CYP2C19基因检测”。
尤其是那些心梗、脑梗风险很高、做了心脏支架的患者，如果医生建议您在服药以前先做一次“CYP2C19基因检测”，那么，大家千万不要误以为这是某种“过度检查”！
万一检测结果真的提示异常，那么，大家完全可以及时更换药物。如此，便能大大降低“氯吡格雷低反应性/氯吡格雷抵抗”所带来的危害。
【参考文献】
1，CYP2C19 Genetic Testing for Oral P2Y12 Inhibitor Therapy: A Scientific Statement From the American Heart Association 《Circulation.》 2024;149:e00–e00.
2，Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update 《Clin Pharmacol Ther.》 2022 November ; 112(5): 959–967.3，常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识 《中国介入心脏病学杂志》 2021年5月 第29卷 第5期
4，基于药物基因组学的抗血小板药物个体化药学服务指引（2020 年版） 《今日药学》 2020年9月 第30卷 第9期
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