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“癌细胞，需要大量的能量，却选择了产能很低的方式，它是傻吗？”

我们为什么这样说呢？其实是因为癌细胞有一个特别的习惯，它们更喜欢用一种不常见的方式来消耗葡萄糖，产生能量。在葡萄糖代谢的过程中，除了生成能量外，还会同时生成乳酸，这种现象被称为“瓦尔堡效应”（Warburg Effect）。

其实这一现象困扰科学家们许久。癌细胞快速生长需要大量的能量，但这种独特的代谢方式与正常细胞的代谢相比，实际上产能十分低的。

假如让癌细胞和正常细胞摄入相同的葡萄糖，癌细胞产出的能量远低于正常细胞。这就意味着癌细胞需要摄入更多葡萄糖才能维持自己的运转。

为什么癌细胞用这么“吃亏”的代谢方法呢？

最近，一篇刊登在著名学术期刊《自然》上的文章或许能带给我们答案。

在这份研究中，我国科学家发现了一个有趣的现象：由癌细胞生成的乳酸竟然能改变一种叫做NBS1的蛋白质，让它更容易帮助癌细胞修复受损的DNA。

这就好比是癌症细胞拥有了一个特别强大的“维修队”，让它们能够更好地抵抗化疗药物的打击。

想“歼灭”癌细胞确实不容易。

癌细胞和正常细胞十分相似，普通治疗很容易“误伤友军”。即使找到针对癌细胞的特效药，大多数情况下癌细胞还会“随机应变”，让自己获得“耐药性”，使药物失效。

因此，治疗癌症的方法至今仍是个学术难题。

这份研究不仅给我们揭开癌细胞“耐药”之谜，还为我们提供了一种新的抗癌策略。

在文章中，研究人员找到了一种方法减少癌细胞乳酸的产生，从而来削弱癌细胞的这个“维修队”，提高化疗的效果。

这一研究发现，有望让许多正在接受化疗的癌症患者受益。

科学家们首先从接受化疗的胃癌患者手术标本入手。

通过详细的分析，发现耐药肿瘤中的乳酸脱氢酶A和乳酸水平显著升高。这让他们猜测，乳酸可能在癌细胞的耐药性中扮演了重要角色。

很多癌症的治疗方法主要通过破坏癌细胞里面的脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid, DNA）实现的。DNA就像是控制癌细胞生长分裂的“电脑程式”。一旦这个“程式”被完全破坏，癌细胞就无法正常生存了。

癌细胞之所以能产生耐药性，主要是因为当药物攻击他们的DNA时，他们能够快速修复DNA破损的地方。这时候药物对他们就不再有效了。

那乳酸会不会和癌细胞的DNA修复也有关系呢？

带着这个问题，科学家们展开了一系列的实验研究。果不其然，他们发现乳酸能够促进同源重组（HR）介导的DNA修复。

HR修复是细胞修复DNA断裂的其中一种方式。

当一条染色体上的DNA发生双股断裂，该修复方式能使用另一条完整染色体上的DNA作为模板进行修复。因此，相比其他修复方式，HR修复能更完美地复原损伤前的DNA。

但是，乳酸是怎么做到这一点的呢？

科学家们发现，乳酸可以通过在NBS1蛋白的一个特定位置进行乳酰化修饰，增强了NBS1蛋白的功能。

NBS1蛋白并不是单独行动的，它和另外两种蛋白质MRE11和RAD50组成了一个强大的“维修队”——MRN复合物。

当DNA受到损伤时，MRN复合物就会迅速聚集到受损的地方，开始修复工作。乳酰化修饰的NBS1能够更好地与MRE11和RAD50结合，形成更强大的MRN复合物，从而提高DNA修复的效率。

乳酸水平越高，NBS1蛋白乳酰化修饰水平上升，MRN复合物增多，癌细胞的“维修队”规模也会变得越来越大。这时候癌细胞完全不需要把药物的攻击放在眼里。

科学家们在实验室中培养了带有高乳酸水平的癌细胞，进一步印证了上述的猜想。这些高乳酸癌细胞DNA修复能力显著增强，抗化疗药物的能力也更强。

接着，科学家们向这些癌细胞使用一种叫做Stiripentol的药物，这种药物能够抑制乳酸的产生。结果显示，减少癌细胞乳酸的产生能够有效地削弱它们的DNA修复能力，从而提高化疗的效果。

这一研究为癌症患者带来了新的希望。

或许，在未来的抗癌治疗方案中，医生们可以同时考虑抑制乳酸的产生，削弱癌细胞的“维修队”，让治疗变得更加有效。

如此有用的乳酸当然不能无中生有。想要生成乳酸，癌细胞就要多“吃”葡萄糖。

细胞生长、分裂等生物过程不可避免需要能量，这就是为什么我们每天都要吃东西。当然，细胞并不能直接利用食物。在细胞世界里头，它们有自己的“能源”——三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP）。

人类摄入的食物中以葡萄糖为主。细胞要是想获取ATP，就需要通过将葡萄糖代谢成不同的化学物质，从中获取ATP。

但细胞能收获多少ATP也是“看天吃饭”的。

如果在有氧气的正常情况下，葡萄糖会被充分利用，最后变成二氧化碳，这一过程被称为有氧糖酵解。在该过程中，每分子葡萄糖可以产生约36到38分子的ATP。

相比之下，在缺氧条件下，在动物细胞会进行无氧糖酵解，把葡萄糖被转化为乳酸。

尽管这使得细胞能够在没有氧气的情况下继续生成ATP，然而此时每分子葡萄糖只能产生大约2分子的ATP，远远少于上述的有氧糖酵解。

能量收获差距如此之巨大，对于极其耗能的人体而言，有氧糖酵解肯定是细胞的首选。

只有在特殊情况下，例如剧烈的无氧运动，我们的肌肉细胞才会勉为其难地使用无氧糖酵解。在这过程中产生的乳酸会堆积在肌细胞中，让我们产生酸痛感。

然而，癌细胞却十分奇怪。

癌细胞就算是在氧气充足的情况下，也会选择产能低的无氧糖酵解。这就意味着癌细胞需要摄入更多葡萄糖，并且会产出大量的乳酸。这种现象被称为“瓦尔堡效应”。

之所以叫“瓦尔堡效应”，是因为这一现象是在1927年由德国科学家瓦尔堡（Otto Warburg）首次发现的。

关于为什么癌细胞会选择这种低效的代谢途径，瓦尔堡教授提出了一种假设：他认为这是由于癌细胞的线粒体损伤导致氧化磷酸化功能受损，使得细胞不得不依赖无氧糖酵解来生成能量。

然而，这一假设引起了争议。

与瓦尔堡同时代的西德尼·温豪斯（Sidney Weinhouse）通过同位素示踪实验表明，正常细胞和肿瘤细胞的氧化磷酸化速率相似，意味着癌细胞的线粒体实际上是完好的。

温豪斯指出，癌细胞在富氧环境中会同时利用有氧糖酵解和氧化磷酸化来维持其快速增殖的需求，只有在缺氧环境下（如肿瘤核心区域），无氧糖酵解的乳酸生产才会超过氧化磷酸化，成为主要的能量来源。

尽管癌细胞具体的代谢过程还并不清晰，但科学家们一致地认为，癌细胞有独特的糖代谢过程。“瓦尔堡效应”在临床上具有重要意义。

与乳酸生成密切相关、无氧糖酵解中的关键酶——乳酸脱氢酶可以作为某些肿瘤的血清生物标志物，例如转移性黑色素瘤。该酶水平可用于预测葡萄膜黑色素瘤转移的发生率。

利用瓦尔堡效应的这一特性，医学界开发了正电子发射断层扫描技术，这种技术通过放射性标记的葡萄糖类似物来检测肿瘤细胞的高糖酵解率，成为肿瘤检测和治疗反应监测的重要工具。

此外，研究表明，某些癌症类型的糖酵解表型与患者的预后密切相关。例如，在肺腺癌和三阴性乳腺癌中，糖酵解表型通常与较差的患者生存率相关。

由于癌细胞和正常细胞有不同的糖代谢途径，癌细胞的瓦尔堡效应还为癌症治疗提供了新思路。

相比正常细胞，癌细胞不仅消耗大量糖分，还会通过糖解作用产生大量乳酸。科学家们就正在尝试能不能抑制癌细胞的糖代谢。简单来说，就是尝试“饿死”这些“大胃王”。

糖代谢过程中需要不少关键酶帮助葡萄糖转化成不同的化学物质，寻找可以抑制这些酶的药物成为当今的研究热点。

例如上述提到的乳酸脱氢酶。一些研究人员尝试使用针对该酶的小分子抑制剂来阻止糖酵解发生。

另一个思路是阻止癌细胞摄入糖分。癌细胞需要通过特定的糖运输蛋白来吸收糖分。科学家们也曾尝试使用小分子药物抑制这些运输蛋白，来减少癌细胞的糖供应。

理想很丰满，但现实却很骨感。

尽管这些方法在实验室研究中表现出了很大的潜力，但目前针对糖代谢的许多药物和治疗方案在临床试验中都未能达到预期的效果，甚至有不良反应发生。

首先，糖解作用不仅仅是癌细胞的特性，正常细胞也依赖于这一过程来维持基本的生理功能。因此，直接抑制糖代谢途径可能对癌细胞选择性不高，会对正常细胞造成伤害，导致严重的副作用。

其次，癌细胞的代谢途径非常复杂。

即使抑制了他们的糖代谢，它们可能会换另外一种代谢途径继续生长和繁殖。这使得单一的治疗策略往往难以全面击败癌细胞。

“饿死”癌细胞这个治疗方法听起来好像很有前景，但距离实际应用还有不少困难需要克服。科学家们仍在不断努力，希望未来能找到更加有效且安全的治疗策略，帮助癌症患者战胜病魔。

作为普通民众，最重要的事情是降低患癌的几率。毕竟，预防胜于治疗。对付癌症这个“敌人”，不仅要努力研发武器，更要尽可能避免让敌人找上门。

要做到这一点，我们需要保持均衡饮食，适量运动和心情愉悦舒畅。这些看似简单的生活习惯，实际上却是我们抵抗癌症的第一步。

参考文献：

Chen H, Li Y, Li H, et al. NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance. Nature. Published online July 3, 2024.

Liberti MV, Locasale JW. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? [published correction appears in Trends Biochem Sci. 2016 Mar;41(3):287] [published correction appears in Trends Biochem Sci. 2016 Mar;41(3):287.

Schwartz L, Supuran CT, Alfarouk KO. The Warburg Effect and the Hallmarks of Cancer. Anticancer Agents Med Chem. 2017;17(2):164-170.