编者按：药物使用的安全性是患者个体化治疗中必须要考虑的因素。药物在眼部的安全性是一个重要议题，它涵盖了全身用药和眼局部用药两个方面。对于眼局部用药的安全性，眼科医生通常会给予更多的关注；对于全身性用药的安全性，因其涉及到交叉学科知识的理解和应用，这可能使眼科医生对此方面的关注相对较少。由于药物可能会通过血-视网膜屏障，尤其是当各种因素造成血-视网膜屏障破坏时，全身性用药（特别是长期全身用药）可能对视网膜造成毒性作用。随着化疗靶向药物的广泛应用，全身性用药相关性视网膜病变越来越受到关注和重视。全身系统性药物视网膜毒性反应呈药物剂量依赖性，药物停用后，有些药物造成的视网膜毒性反应可逆，但是一些药物可能会对视网膜造成永久性损伤，及时发现、早期干预对于患者视功能的预后非常重要。
图1.主持人与讲者合影
第39届亚太眼科学会年会（APAO 2024）会议期间，大会特别设置了全身用药与视网膜毒性单元，特邀来自美国、中国、澳大利亚、印尼以及葡萄牙的几位知名视网膜教授深入探讨了全身用药所导致的视网膜病变：美国Schepens眼科的William Miller教授分析了MEK、ALK与ERK抑制剂用药后与视网膜病变的相关性，印尼万隆Padjadjara大学的Arie f Kartasasmita教授阐述了在氯喹导致的视网膜毒性方面的新见解，首都医科大学附属北京同仁医院的张新媛教授解析了Tamoxifen相关性视网膜病变，澳大利亚悉尼大学的Adrian Fung教授介绍了Pentosan Polysulfate的视网膜毒性，葡萄牙科英布拉大学医院眼科医学视网膜科SILVA Rufino教授分享了遗传学与地中海饮食依从性之间的相互作用以及饮食与年龄相关性黄斑变性的风险。
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授课环节：抽丝剥茧，深度剖析Tamoxifen相关性视网膜病变
图2.张新媛教授在“Drug Toxicities in Retina”单元演讲
乳腺癌患者多数为激素依赖性（绝经前占60%，绝经后的激素依赖性乳腺癌患者可达总数的80%）。Tamoxifen是一种常用于治疗乳腺癌的药物，为选择性雌激素受体调节剂（SERM），是治疗雌激素受体阳性乳腺癌患者、或孕激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助治疗非常有效的治疗手段。2005年早期乳腺癌临床研究协作组(EBCTCG)的荟萃分析结果显示：早期激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助性使用他莫昔芬，复发及死亡风险分别降低达40%和32%。然而，最近的研究发现其在使用过程中可能导致眼部的相关病变如角膜病变、晶状体病变、视网膜病变，视神经病变等。
在Tamoxifen导致的眼部相关性病变中，视网膜病变是最为常见也是目前研究最深入的眼部病变。研究表明，Tamoxifen用药后视网膜出现的病变以及两者的相关性主要体现在以下几个方面：
对视网膜细胞代谢毒性的影响：诱导RPE细胞和光感受器的坏死凋亡，对Müller细胞的毒性作用，可导致黄斑区囊腔的形成类似Mactel 2的病理性改变；
作为一种选择性雌激素受体调节剂，Tamoxifen可导致睾酮等激素水平升高，从而造成血管通透性增加，液体渗透增加；
Tamoxifen是一种线粒体靶向药物，可调节线粒体中钙离子浓度和增加活性氮的浓度以诱导细胞凋亡。
张教授详细介绍了六种Tamoxifen 相关性视网膜病变，包括视网膜分支静脉阻塞、肥厚型脉络膜色素上皮病变等。针对每一种并发症，均进行了详尽的分析和解读，梳理了截至目前全球范围内所报道的病例数量、具有代表性的典型病例，并探讨了其可能的发病机制。张教授重点指出，对于使用Tamoxifen进行治疗的患者，眼科医生尤其是视网膜医生，应密切关注患者的任何眼部不适症状。特别是对于那些长时间、高剂量累积超过100g的患者，更应高度警惕。同时，使用Tamoxifen的患者应定期接受眼科复诊，并在接受Tamoxifen治疗期间，进行眼科检查，如视力、OCT等。此外，肿瘤医生也需提醒患者，一旦出现眼前黑影、视力减退等症状时，及时进行眼科检查至关重要。在整个诊疗过程中，肿瘤医生与眼科医生之间的多学科沟通协商不可或缺，以确保患者得到全面、精准的治疗。
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问答环节：有的放矢，重点突破Tamoxifen 相关性视网膜病变
图3.张新媛教授与五位提问者互动
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会议现场提问：对于老年女性，如何区分患者是Tamoxifen导致的黄斑裂孔还是特发性黄斑裂孔？
张教授解答：对于一例出现黄斑裂孔的使用Tamoxifen时间不长、单次以及累计剂量不高的乳腺癌患者，确实难以区分是药物毒性作用还是特发性黄斑裂孔。但是对于使用Tamoxifen的患者来说，因为已有报道其与黄斑裂孔发病相关，Tamoxifen 可作为危险因素来考虑，需要对乳腺癌或脑部肿瘤使用Tamoxifen的患者进行随访，警惕其发生。
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会议现场提问：是否有替代药物可以避免出现相关性视网膜病变？
张教授解答：Tamoxifen以及Toremifen片均为非类固醇类抗雌激素药物，作用相同，可用于绝经前乳腺癌的辅助内分泌治疗，Toremifen片的不良反应较轻, 具体应用哪种药物需要肿瘤科医生定夺。尽管Tamoxifen在乳腺癌治疗中具有重要价值，但其潜在的视网膜毒性也是一个不能忽视的问题。因此，医生在为患者制定治疗方案时，应全面权衡Tamoxifen的疗效与其可能带来的眼部风险，并密切关注患者的眼睛状况。
总结
在考虑用药前，患者和医生应该共同权衡药物的益处和潜在的风险。对于存在视网膜毒性风险的药物，定期的眼科检查和监测是至关重要的，以便及早发现和管理任何潜在的眼部问题。
