酪氨酸激酶抑制剂是目前治疗具有EGFR基因突变、ALK融合基因突变肺癌的主要靶向药，大家比较常见的靶向药基本上都属于这个类别。尽管靶向药的出现给患者的生存带来很大的获益，但是几乎所有的患者都会最后产生获得性耐药。
除去靶向药，另一个肺癌的治疗药物就是免疫检查点抑制剂，对于没有驱动基因突变的肺癌往往使用PD-1抑制剂治疗，但是有研究表明对于EGFR突变的肺癌，单药PD-1几乎没有临床获益，ALK的患者治疗效果更差。对于EGFR基因突变的且靶向药耐药的患者，CheckMate-722的纳武利尤单抗联合化疗不能证实比化疗更好，KEYNOTE-789的帕博利珠单抗联合化疗对生存期的改善没有统计学差异。所以靶向药耐药之后，患者也就是选择铂类化疗，可能是没什么必要去联合PD-1去做治疗了。但是PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂是不同的，下面的这个研究就通过对EGFR和ALK靶向药耐药后，使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇，通过这些药物组合以看看能不能让患者获益。
参考文献刊例示意图
一、四药联合，靶向药耐药后的希望之路这是一项来自韩国的研究，一共有16个地点的228名肺癌患者参与。其中215名患者是EGFR基因突变，13名患者是ALK融合突变。纳入ALK的患者比较少，估计也是研究者信心不足。这些患者按照2：1的比例分组。154名患者使用四种药物联合（首先用阿替利珠单抗、贝伐单抗、卡铂和紫杉醇），74名患者使用化疗药物组（培美曲塞联合卡铂或顺铂）。具体的用药剂量大家可以参考下面的参考文献。需要说明的是这两组患者是先进行4到6个疗程的诱导治疗，诱导治疗结束之后，4药组就撤掉了卡铂和紫杉醇，也就是只用阿替利珠单抗和贝伐单抗进行维持治疗。
整体的治疗应答数据
如上图所示，在经过了26.1个月的中位随访时间后，两组患者的整体治疗应答率分别是69.5%和41.9%（也就是肿瘤病灶缩小超过30%的以上的比例）。中位无进展生存期方面四药联合组明显更好，而且无进展生存期是随着PD-L1表达的增加而增加。两组患者的总生存期在上面的图示看没有明显区别。
二、给咱们的启示上面的研究证实了患者能从四种药物联合里获得一定益处，这主要是体现在治疗应答率，无进展生存期。但是总生存期后面没看出明显区别。当然这不能说这个研究就是失败的，也许患者后面耐药后可以重新尝试靶向药的再挑战使用，不一定就按照化疗一直打个没完没了。另外我们看到上面的四药联合使用，患者可能会在几个疗程之后把化疗撤掉，仅仅使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐单抗。这可能相比一直打化疗会舒服。
另外一个我们也可以看出，ALK的患者虽然比例比较少，但是如果确实没有靶向药的治疗机会的话，通过这种联合药物治疗也能获益。但是注意一定是四种药物一起使用，别改动，如果是仅仅用一两种药物不一定起效，反而患者的身体状况越来越差，是不能抗住后面的药物组合的。既然一定要这么用药才能解决问题，那就咬紧牙撑住一下。说不定熬过去这个时期，可能判断靶向药再次复敏有效的机会。
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参考文献：
Sehhoon Park, MD, PhD et al, Phase III, Randomized Study of Atezolizumab Plus Bevacizumab and Chemotherapy in Patients With EGFR- or ALK-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer (ATTLAS, KCSG-LU19-04), Journal of Clinical Oncology (2024).
