继PD-1、ADC热潮之后，双抗药物成为全球药企重点的布局赛道。
目前，罗氏、强生、艾伯维、辉瑞、阿斯利康、默沙东、赛诺菲等跨国大药企均已布局双抗药物，国内也诞生了康方生物等双抗翘楚。
从上市药物数量来看，近三年已有13款双抗药物获批上市，而在此之前的十几年总共只有4款双抗上市，获批数量在近几年大幅增长。
从在研药物来看，目前全球在研双抗药物有近千款，其中大部分（90%）处于临床Ⅰ、Ⅱ期，意味着大多数管线为近几年新增管线。
从商业交易来看，今年前9个月，全球药企围绕双抗药物已达成了31笔交易，数量上比之前三年的每一年都要多，可见双抗药物受到越来越多药企的青睐。
上市药物
数量大增，双抗市场规模快速增长
双特异性抗体（BsAb）又称为双功能抗体，可同时识别和结合两种不同的抗原或表位，并阻断两种不同的信号通路以发挥其作用。
双特异性抗体因具有两条不同的抗原结合臂，可同时结合两个不同的抗原或抗原表位，可同时阻断或者激活其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，单克隆抗体难以比拟。
自2009年首个双特异性抗体药物Catumaxomab在欧盟获批上市，目前全球已经有17款双抗药物上市，详情见表1
表1全球上市的双抗药物概览
资料来源：药智数据，参考资料4，根据公开资料整理
这17款双抗中，有13款在近三年获得批准上市，而在此之前的2009~2021年，十几年间总共只有4款获批上市。
图1. 历年获批上市双抗药物数量
数据来源：根据公开资料整理
获批数量大增与技术进步和平台成熟，以及各企业的大力投入密不可分。作为一种新的药物类型，双抗药物在经历了二十多年的发展后，其临床价值终于得到市场认可。
及各企业的大力投入密不可分。作为一种新的药物类型，双抗药物在经历了二十多年的发展后，其临床价值终于得到市场认可。
随着上市药物增多，双抗药物市场规模迅速增长。2023年，全球双抗药物市场规模已经达到88亿美元，较2022年增长了50%。
随着临床推进，适应症拓展，未来双抗药物的市场份额还将继续增长。比如：
强生的埃万妥单抗（amivantamab），其MARIPOSA临床3期研究结果显示：埃万妥单抗和lazertinib联合疗法与奥西替尼相比，一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21中L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，临床疗效更优异，疾病进展或死亡风险降低30%，两组mPFS分别为23.7和16.6个月。基于优异的临床效果，今年8月，该疗法获得FDA批准，该疗法也已在中国提交上市申请。
康方生物在今年世界肺癌大会（WCLC）上公布了其依沃西单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的3期临床研究（HARMONi-2/AK112-303），数据显示，依沃西单抗显著延长了患者的PFS（11.14:5.82），显著降低了患者疾病进展/死亡风险(PFS HR=0.51)。这是全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机、双盲、对照III期临床研究。挑战K药成功，为双抗药物的优效性进一步增添了证据。
根据Market.us数据，全球双特异性抗体药物市场规模预计从2024年到2033年将以37.5%的复合年增长率增长，至2033年市场规模将达到约1926亿美元。
在研药物
近千款，多数处于临床早期阶段
除已获批药物，药智数据显示，目前全球已有近1000款双抗药物在研（970款），涉及企业超400家。其中大部分（90%）处于临床Ⅰ、Ⅱ期，意味着大多数管线为近几年新增管线。
从适应症来看，肿瘤是最热门的领域，约占全部在研双抗的80%，其次为罕见病、血液疾病、免疫疾病。
图2. 全球在研双抗适应症分布
图片来源：药智数据
从靶点来看，排名靠前的有CD3、PD-L1、PD-1、EGFR、4-1BB(CD137)、HER2、CD47、VEGF等。
图3. 全球在研双抗靶点分布
图片来源：药智数据
处于临床后期的双抗药物中，强生的埃万妥珠单抗（皮下注射）、再生元的linvoseltamab、Merus 公司的zenocutuzumab、Zymeworks/百济神州zanidatamab四款药物已经处于上市申请阶段，另外还有十几款已经处于临床Ⅲ期，预计未来几年全球将会有多款双抗药物上市。
表2部分处于临床后期的双抗药物
来源：药智数据，参考资料5
交易火热
国产创新药占据重要地位
随着双抗药物市场规模快速增长，吸引越来越多药企跑步进场。除了自主开发管线，也催生了双抗交易市场的火热。
据医药魔方统计，2024年前9个月，全球药企围绕双抗药物达成了31笔交易，数量上比之前三年的每一年都要多。
其中国产创新药在双抗交易中占据重要地位。据药智数据，2020年至2023年，国产双抗License out交易总额已达上百亿美元。今年以来国内已有康诺亚、宜明昂科、嘉和生物、同润生物等企业的多款双抗药物实现了BD授权，多项交易总金额超过10亿美元。
8月1日，宜明昂科与Instil Bio公司就PD-L1xVEGF双抗IMM2510以及CTLA-4抗体IMM27M达成协议，潜在总交易金额有望超过20亿美元。
8月9日，同润生物与默沙东就CD3/CD19双抗CN201达成合作，首付款金额高达7亿美元，未来根据研发和获批进展最高可获得6亿美元的里程碑付款。
9月4日，岸迈生物与Vignette Bio就BCMA×CD3双特异性抗体EMB-06达成战略合作，岸迈生物以现金和股票形式获得6000万美元收款，交易金额最多可获得5.75亿美元。
表3 2024年以来的部分双抗交易
资料来源：根据公开资料整理
虽然上述BD双抗药物大多处于临床研发早期，药品临床价值还需更多的研究来验证，但是国产双抗药物已经越来越被MNC认可是不争的事实。
结语
双抗药物经历几十年的发展，随着技术进步和商业化潜力得到验证，如今双抗药物已经成为全球医药研发的热点。
双抗由于其双功能机制，可以有很多组合，带来更多差异化设计的突破机会。此外，随着双抗ADC、“三特异性抗体”、“四特异性抗体”等同时靶向多种抗原表位的“多特异性抗体类”药物进入临床研发阶段，这些研究也将进一步推动多抗特异性抗体类药物进入新的发展阶段，为全球患者带来福音。
参考资料
1. Physicochemical Stability of Monoclonal Antibodies: A Review
2. 双特异性抗体的结构及应用研究进展（微生物学免疫进展）
3. 双特异性抗体的作用机制及制备与纯化方法进展（生物技术）
4. A pivotal decade for bispecific antibodies
5. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy
6. 抗肿瘤双特异性抗体研究进展与临床研发关注要点
7. 招商证券、东方证券、各公司官网等网上公开资料
来源：博药/ 九思
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