原创 英国《自然》正刊

　　三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗通常无效，药物治疗主要依靠化疗。近年来，免疫治疗对部分三阴性乳腺癌患者有效，尤其肥胖患者，这被称为肥胖悖论，因为超过13种癌症与肥胖有关，肥胖既是癌症进展和转移的主要风险因素，也是仅次于吸烟的可预防癌症风险因素，并且在全世界日益普遍。虽然目前已知肥胖可促进慢性炎症免疫反应，但是人体免疫系统对肥胖与癌症关联和免疫治疗的作用尚不明确。

　　2024年6月12日，全球自然科学三大旗舰期刊之首、英国《自然》正刊在线发表美国范德比尔特大学、宾夕法尼亚大学、哈佛大学医学院、贝斯以色列和新英格兰女执事医疗中心、退伍军人事务部田纳西河谷医疗中心、加拿大艾伯塔大学的研究报告，发现肥胖可诱导巨噬细胞表达抗肿瘤免疫抑制分子，而该分子正是免疫治疗的靶点。

　　该研究首先将小鼠分为高脂肪饮食组、低脂肪饮食组进行喂养，随后将结直肠癌、胰腺癌、肾癌、三阴性乳腺癌细胞注入小鼠体内建立肿瘤模型，发现肥胖可以有选择性地诱导肿瘤相关巨噬细胞表达免疫细胞程序性死亡受体PD-1，这种蛋白质分子与免疫细胞程序性死亡配体PD-L1结合以后，可以促进免疫细胞提前进入自杀程序。该程序本来用于清除受损、衰老或不必要的细胞，却被肿瘤用于反杀人体抗肿瘤的免疫细胞。

　　肥胖相关炎症细胞因子和分子，包括γ干扰素、肿瘤坏死因子、瘦素、胰岛素和棕榈酸，可以通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物和糖酵解，诱导巨噬细胞表达PD-1。随后，PD-1反过来向肿瘤相关巨噬细胞发出信号，抑制糖酵解、吞噬作用和T淋巴细胞刺激能力。

　　利用PD-1抑制剂进行免疫治疗，可以增加巨噬细胞糖酵解水平，这对于PD-1抑制剂至关重要，能够增强肿瘤相关巨噬细胞CD86和人类白细胞抗原MHCI和MHCII分子表达以及激活T淋巴细胞抗肿瘤能力。骨髓相关PD-1缺乏可减缓肿瘤生长、增强肿瘤相关巨噬细胞糖酵解和抗原呈递能力，并且引起CD8阳性T淋巴细胞活性增加，同时降低衰竭标志物水平。

　　因此，该研究结果表明，肥胖相关代谢信号以及炎症细胞因子和分子可以诱导肿瘤相关巨噬细胞表达PD-1，进而触发肿瘤相关巨噬细胞信号反馈机制，从而削弱肿瘤免疫监视，这就可能增加癌症风险，但是也有可能提高PD-1抑制剂免疫治疗对肥胖患者的效果，提前检测PD-1也有助于预估PD-1抑制剂免疫治疗效果。当然，最好能够防患于未胖，减少对人体抗肿瘤免疫力的抑制，毕竟PD-1抑制剂非常昂贵。