甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的首选药，如无禁忌，一经确诊就应使用。但类风湿患者使用甲氨蝶呤，难免遇到中断治疗的情况，有两方面原因，一是疗效不好，二是药物不良反应，这时候该怎么办？

甲氨蝶呤治疗无效或出现副作用，类风湿患者如何治疗？

（一）甲氨蝶呤疗效不好时怎么办？

在开启类风湿关节炎治疗后，目标是尽快控制炎症、消除症状，并将疾病长期稳定在低活动度，最好达到临床缓解，这样才能有效延缓或阻止关节破坏。

使用甲氨蝶呤治疗时，一般以三个月为期，期间建议每月复诊一次，评估治疗效果。如果三个月后，疾病未得到缓解，那就可能出现甲氨蝶呤治疗无效。这个期限可以放宽到6个月，如果6个月还不达标，可以宣布甲氨蝶呤单药治疗无效。

其实，甲氨蝶呤治疗无效的比例非常高，发生在超过1/3的类风湿患者身上！

超过1/3的类风湿关节炎患者使用甲氨蝶呤无效

当甲氨蝶呤单药治疗不达标该怎么办？这就要说到类风湿用一大用药原则——联合用药！

类风湿关节炎没有特效药，病情延绵反复，靠某种药物“单打独斗”往往对付不了类风湿，这时候就要“不讲武德”，几种药物一起上！目前，联合用药已经成为治疗类风湿关节炎的国际共识，既包括抗炎止痛药与抗风湿药的联用，也包括抗风湿药之间的联用。

本文讲的是甲氨蝶呤无效怎么办，就只介绍抗风湿药的联用。

治疗类风湿关节炎的抗风湿药主要分为三类：

①传统合成抗风湿药（csDMARDs）——通过抑制淋巴细胞功能，减少细胞因子的分泌从而改善类风湿病情。代表药物有：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、艾拉莫德等。②靶向合成抗风湿药（tsDMARDs）——通过阻断细胞内炎症通路的信号传导来改善类风湿关节炎病情。代表药物有：托法替布、巴瑞替尼。③生物制剂（bDMARDs）——通过精准抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子从而改善类风湿关节炎病情。代表药物有：依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、托珠单抗等。

当甲氨蝶呤单药治疗效果欠佳时，有以下联合用药方法：

与csDMARDs联用——可先尝试二联用药，如甲氨蝶呤+羟氯喹适用于病情呈中高活动度的患者，甲氨蝶呤+来氟米特可用于中或长期病程（＞16个月）、病情高活动度的患者。对于病情呈中高活动度且有预后不良特征的患者，则建议三联用药，无论病程长短。与bDMARDs或tsDMARDs联用——对于甲氨蝶呤单药治疗无效的患者，根据国际上的指南和趋势，也可选择一种csDMARDs+一种bDMARDs治疗，如甲氨蝶呤+依那西普，或一种csDMARDs+一种tsDMARDs治疗，如甲氨蝶呤+托法替布，理论上二者没有优先次序。

甲氨蝶呤的疾病诊治质控标准及用药规范

（二）甲氨蝶呤药物不良反应怎么办？

除了效果不佳，甲氨蝶呤中断治疗还有一大原因——不良反应。约10%~37%类风湿患者因不良反应停止甲氨蝶呤治疗。

甲氨蝶呤常见的不良反应包括：恶心、口腔溃疡、腹泻、脱发、皮疹、骨髓抑制、肝损害等。其中尤其要注意的是骨髓抑制和肝损伤。

为此，在使用甲氨蝶呤期间，应做好相应的不良反应监测，如肝功能监测和血象监测，如果发现白细胞减少、血小板减少、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高等，要及时与医生沟通，根据指标的情况考虑减药或停药，以免导致严重的不良反应。

甲氨蝶呤的注意事项

甲氨蝶呤导致胃肠道不适很常见，为此，患者要注意用药剂量和时机。甲氨蝶呤的用法是每周一次性给药，常用剂量为7.5~25mg/周，通常从小剂量开始，最大剂量每周不超过30mg。在用药期间，应饮食清淡，如出现明显的胃肠道反应，及时与医生沟通，必要时采用护胃治疗。

要减少甲氨蝶呤的不良反应，除了正确用药，还有一个方法——补充叶酸。甲氨蝶呤是通过抑制二氢叶酸还原酶发挥作用的，外源性补充叶酸可有效降低其不良反应风险。但要注意补充叶酸的方法，一般在使用甲氨蝶呤的次日或隔日（24h~72h）补充5~10mg叶酸，剂量大时间早会影响甲氨蝶呤疗效，剂量小时间晚则发挥不了效果。

补充叶酸可预防甲氨蝶呤的不良反应

此外，减少不良反应还可以调整给药方式，甲氨蝶呤有注射给药的方式，与口服相比，注射给药的效果更好、不良反应更少，缺点则是方便性差。

总结就是，当甲氨蝶呤出现轻度的不良反应时，不要盲目减药停药，以免病情反弹进展更快，但如果出现严重不良反应或趋势，则要果断减药停药。因不良反应中止治疗的患者，可以选择另外的传统合成抗风湿药联合治疗，或联用生物制剂或靶向抗风湿药治疗，联合用药的方法参照上部分末，排除甲氨蝶呤即可。