编者按
本期我们特邀请首都医科大学附属北京友谊医院、国家消化系统疾病临床研究中心尤红教授分享有关肝纤维化、肝硬化以及肝硬化门脉高压可逆转的最新认知，以飨读者。
01 肝纤维化的逆转肝纤维化并非独立的疾病，而是一种病理生理过程，是指在各种致病因子（病毒、乙醇、毒素或自身免疫等）的作用下，肝脏细胞外基质（即胶原糖蛋白和蛋白多糖等）合成与降解之间的失衡。肝脏在损伤修复愈合的过程中或多或少都伴随着肝纤维化，如果损伤因素持续存在，纤维化就有可能进一步进展成肝硬化，肝硬化将导致许多严重并发症，包括静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病甚至死亡。
在过去，肝纤维化被认为是一种不可逆转的病理生理过程。近年来，随着分子生物学的飞速发展，以及对肝脏微观层面的不断深入研究，一些学者对这一观点提出了质疑。2022年8月26日，中华医学会肝病学分会“第十一次全国肝纤维化、肝硬化及⻔脉⾼压学术会议”提出：实现肝硬化逆转和“再代偿”，消除肝硬化并发症的危害。现有的一些研究数据表明，如果引起慢性肝损伤的病因消失，纤维化会有不同程度的逆转。
一项国家十二五、十三五重大传染病项目肝纤维化组织学逆转研究纳入了179例长期抗病毒治疗的HBV肝炎患者，在基线、治疗1.5年和5年进行连续3次肝穿刺。通过组织学活动性指数（Histological activity index, HAI）评价患者的肝组织炎症情况，Ishak评分评估肝纤维化程度，如果Ishak评分下降1级或以上，则认为发生了肝纤维化组织学逆转。结果表明，所有患者1.5年的肝纤维化逆转率为56.2%，5年逆转率为66.9%（图1）。
图1. 慢乙肝长期抗病毒治疗肝纤维化组织学逆转 （引自讲者幻灯）
另一项研究通过Ishak评分和PIR（predominantly progressive, indeterminate, predominantly regressive）分型评估纤维化逆转程度，如果Ishak评分下降1级或以上，或Ishak评分稳定的患者治疗后PIR出现显著下降则认为发生了肝纤维化组织学逆转。结果表明，1.5年的肝纤维化逆转率为65.2%，5年逆转率为80.4%。对于所有患者，在0-1.5年期间Ishak评分平均每年下降0.3，在1.5-5年期间Ishak评分平均每年下降0.1；对于肝硬化患者，在0-1.5年期间Ishak评分平均每年下降0.4，在1.5-5年期间Ishak评分平均每年下降0.2。所以，乙肝抗病毒治疗后，纤维化程度以“先快后慢”的速度持续改善，病例的半定量分析结果也观察到了相同的趋势（图2）。
图2. 病理半定量分析结果 （引自讲者幻灯）
02 肝硬化门脉高压的逆转肝硬化门静脉高压是由于慢性肝病肝硬化继发引起门静脉系统血流受阻导致压力升高的一种病理状态，是导致肝硬化患者出现腹腔积液、食管胃底静脉曲张出血和肝性脑病等临床相关并发症的主要原因。肝静脉压力梯度（HVPG）超过5 mmHg可以诊断门静脉高压，超过10 mmHg即可诊断为临床显著门静脉高压（CSPH）。门脉高压逆转可通过肝静脉压力梯度（HVPG）显著降低（包括HVPG的绝对减少和相对变化）、胃食管静脉曲张衰减1级以上、门静脉高压相关并发症的发生率降低来进行临床评价。
既往研究中，常以HVPG为标准量化评价门脉高压逆转，HVPG下降与远期终点事件减少相关，因此对于代偿期肝硬化患者HVPG下降≥10%，失代偿期肝硬化患者HVPG下降≥20%或＜12 mmHg是门脉高压逆转的评价标准之一。一项荟萃分析纳入19个研究，其中17 HCV，1HBV，1NAFLD，共1206例患者进行抗病毒治疗，中位随访时间为58周，相比于治疗前HVPG的绝对值降低2.7 mmHg。另一项荟萃分析纳入6项研究（5 CHV，1 HBV），将187个病人分为两组，治疗组67例，对照组120例，中位随访时间120周，与对照组相比，治疗组HVPG下降1.6 mmHg。
在接受病因治疗后门脉高压逆转的分析中，一项纳入11个研究的荟萃分析，平均随访时间33.8周，569例患者中的324例HVPG下降≥10%，响应率为56%。另一项荟萃分析包含9个HCV研究，1个NAFLD及1个ALD研究，HVPG下降≥20%作为逆转标准，中位随访时间49.5周，492例患者中有194例达到了响应值，响应率39%（图3）[1]。
图3. 病因治疗后门脉高压的逆转 （引自讲者幻灯）
控制肝硬化的病因后，门静脉高压症的进展可以得到缓解。β受体阻滞剂是否能在治疗期间额外增强效果，特别是对于小食管静脉曲张（EV），目前尚不清楚。为评估乙肝肝硬化患者抗病毒治疗期间加用卡维地洛延缓EV进展的疗效，一项前瞻性开放随机对照试验[2]纳入了病毒学抑制的HBV代偿性肝硬化和中小EV患者，238例参与者（小EV，77.3%）按1:1被随机分配接受核苷（酸）类似物（NA）或卡维地洛加NA即卡维地洛（CARV）联合组治疗。卡维地洛的第一周给药剂量6.25 mg，如果病人耐受则增加至12.5 mg/d，主要终点是2年随访时EV的进展率。
NA组的EV进展率为15.5% （16/103），CARV联合组为12.7%（13/102）（RR：0.79；95%CI: 0.36- 1.75，P=0.567）。中度EV的亚组分析显示，CARV联合组在促进EV逆转方面的效果比单独使用NA更好（43.5% vs 13.1%，P=0.022），但在小EV患者中则没有明显差异（P=0.534）。2年内肝脏相关事件（失代偿、肝细胞癌或死亡/肝移植）的发生率在两组之间相似（11.2% vs 10.4%，P=0.881）。所以，总体结果显示，在病毒学抑制的HBV代偿性肝硬化患者中，加用卡维地洛策略和NA单药治疗在预防EV进展方面没有统计学上的显著差异。然而，卡维地洛加药可能会改善中度EV患者的预后。
03 肝硬化失代偿的逆转肝硬化是病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病等慢性肝脏疾病的最后阶段，可由肝硬化代偿期（HPVG: 5-10 mmHg）进展至失代偿期（HVPG≥16-20 mmHg），中位生存期由10-12年降至约2-4年，当HVPG≥16-20 mmHg时诊断为进一步失代偿晚期肝硬化[3]。在临床实践中，部分进展至肝硬化失代偿期的患者，在针对病因治疗后肝功能可好转并逐渐稳定，达到病情稳定或逆转成为“再代偿（re-compensation）”甚至是无肝硬化的状态，提示肝硬化失代偿期患者是可能存在"可逆点"。Baveno VII[4]中对“再代偿”的定义是：1）消除/抑制/治愈肝硬化的主要病因（HCV的病毒消除，HBV的SVR，酒精性肝硬化的持续戒酒）；2）腹水（停用利尿剂）、脑病（停用乳果糖/利福昔明）的缓解和静脉曲张出血复发（至少12个月）的消失；3）肝功能检查（白蛋白、INR、胆红素）稳定改善。
肝硬化腹水病人病因已控制，“再代偿”可以显著改善预后。Tonon等开展的一项研究[5]共纳入了622例肝硬化和腹水为单一首次失代偿事件的患者，并随访至死亡、肝移植或第三季度/2021年。纳入的患者病因被认为是“治愈”（戒酒，丙型肝炎治愈，乙型肝炎抑制）与“控制”（部分去除病因因素）与“未控制”。146例（24%）病因“治愈”，170例（27%）病因“控制”，306例（49%）病因“未控制”。在随访期间，350例患者（56%）出现了进一步的失代偿。在多变量分析（调整年龄、性别、静脉曲张、病因、Child-Pugh分级、肌酐、钠和失代偿年龄）中，病因性治愈与进一步失代偿风险较低独立相关（HR：0.46；P=0.001）。在随访期间，250例（40.2%）患者死亡，104例（16.7%）患者接受了肝移植。在多变量分析中，病因治愈与较低的死亡风险独立相关（HR:0.35, P<0.001）。
北京友谊医院、佑安医院等8家医院联合开展了首次失代偿事件时启动抗病毒治疗的失代偿期乙肝肝硬化患者再代偿（recompensation）发生率及其临床特征的多中心、回顾性研究。收集每次失代偿时间以及每半年至满5年的随诊记录，患者1年、2年、3年再代偿发生率分别为79%，60.5%，45.3%（图4）。
图4. 失代偿期乙肝肝硬化患者再代偿发生率 （引自讲者幻灯）
04 消除肝硬化并发症的危害消除肝硬化并发症的危害是第十一次全国肝纤维化、肝硬化及⻔脉⾼压学术会议提出的主题，抗病毒治疗诱导的肝纤维化消退与肝脏相关事件的减少相关。Yameng等[6]将正在接受治疗的肝活检和明显纤维化/肝硬化（Ishak≥3期）的患者纳入分析。根据PIR评分评价纤维化逆转，发生失代偿、肝细胞癌（HCC）、肝移植或死亡被定义为肝脏相关事件LREs。研究共纳入733例经治疗肝活检的Ishak期3/4 （n=456，62.2%）和肝硬化Ishak期5/6 （n=277，37.8%）患者。根据PIR评分，分别有314例（42.8%）、230例（31.4%）和189例（25.8%）患者出现纤维化消退、不确定和进展。在消退、不确定和进展中，LREs的7年累积发生率分别为4.1%、8.7%和18.1%（Log-rank，P<0.001）。与纤维化进展的患者相比，纤维化消退的患者发生LREs的风险较低（HR=0.40，95%Cl: 0.16-0.99，P=0.047），其次是不确定组（HR=0.86，95%CI: 0.40-1.85，P=0.691）（图5）。
图5 肝硬化逆转肝病相关事件降低更明显 （引自讲者幻灯）
慢性乙型肝炎（CHB）和肝纤维化与肝细胞癌（HCC）发展的高风险相关，一项纳入1000例CHB的双盲随机安慰剂对照试验[7]，评估了恩替卡韦（ETV）加抗纤维化中药鳖甲软肝化合物（BRC）是否可以进一步降低未接受治疗的中国CHB患者发生HCC的风险。在修改意向治疗（mITT）人群中，ETV+BRC的7年累积HCC发病率为4.7%，显著低于ETV单药治疗的9.3%。值得注意的是，在第72周未实现纤维化消退的患者中，ETV+BRC治疗的HCC发生率低于ETV单药治疗（P=0.018）。多变量Cox比例回归分析也表明，ETV+BRC治疗与HCC发病率降低相关。所以，ETV+BRC联合治疗可进一步降低CHB合并晚期纤维化或肝硬化患者发生HCC和肝脏相关死亡的风险，可能对HCC的预防具有重要的临床意义。
肝纤维化逆转的预后，以进展型、不确定型和逆转型（P-I-R）为主分类“北京标准”比Ishak分期更敏感。在一项随机对照试验的扩展研究中，比较了646例肝脏切片进行组织学评估患者的P-I-R分级和Ishak评分变化。治疗前进展型、不确定型和逆转型分别为70%、17%和13%，治疗72周后分别为20%、14%和64%，这可以进一步区分Ishak评分稳定患者的组织学结局。P-I-R分级可以作为Ishak纤维化评分的补充，不仅可以评估组织学变化，而且可以预测临床结果。
04 小结既往曾认为肝纤维化是不可逆转的，然而经过多年来科研人员的不懈努力，肝纤维化甚至早期肝硬化被证实是可以逆转的，失代偿肝硬化也可以实现“再代偿”。肝纤维化和肝硬化的逆转可以显著改善疾病预后，降低HCC发生。肝纤维化研究一直以来是肝病学界的热门课题，与大多数疾病的诊疗一样，早诊断、早治疗是治疗肝纤维化的重要条件，有助于减轻、逆转甚至治愈肝纤维化。对于肝硬化患者，抗肝纤维化治疗可以减慢疾病发展的速度，延长生命。
参考文献：
[1] Chen W, et al. Hepatology. 2023;78:1118-1132.
[2 ]Wang B, et al. Am J Gastroenterol. 2023 Dec 7.
[3] Garcia-Tsao G, et al. Hepatology. 2010; 51:1445-9.
[4 ] Baveno VII Faculty. J Hepatol. 2022; 76:959-74.
[5] Tonon M, et al. Hepatology. 17 May 2023, 78(4):1149-1158.
[6] Yameng Sun, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Nov 29.
[7] Dong Ji, et al. J Hepatol. 2022 Dec; 77(6):1515-1524.
[8] Chang X, et al. Hepatology 2023 Aug 23.
