早期胃癌最好的治疗方式是手术切除，而对于不可切除、复发或晚期胃癌患者，则采取以化疗为主的全身性治疗。
令人惊喜的是，今年3月底，日本厚生劳动省批准了VYLOY（zolbetuximab，佐贝妥昔单抗）的新药上市申请，用于治疗Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性的不可切除晚期或复发性胃癌。
目前，Zolbetuximab是世界上首个且唯一被批准的CLDN18.2靶向疗法[1]。
CLDN18.2是一种高度选择性表达的蛋白，存在于胃黏膜细胞的紧密连接处。在38.4%的胃或胃食管结合部腺癌（GA/GEJA）患者中高表达[2]。由于胃癌的发生会导致CLDN18.2抗原表位暴露，靶向CLDN18.2的抗体可以高度特异性地结合在肿瘤细胞表面，而不损伤正常细胞。因此，CLDN18.2是成为了一种理想的抗胃癌药物分子靶点。此外，CLDN18.2在胰腺癌、食管癌、 卵巢癌和肺癌等恶性肿瘤中高表达或异位激活，这也表明其在许多肿瘤治疗中都具备一定潜力[3]。
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Zolbetuximab联合方案一线治疗胃癌，生存期显著延长，死亡风险下降此次zolbetuximab的获批主要是基于SPOTLIGHT和GLOW两项III期临床试验的研究结果[4-5]。
SPOTLIGHT Ⅲ期研究意在探索Zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙+氟尿嘧啶联合方案）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌（G/GEJ）的疗效和安全性。
所有患者随机分组，有283例患接受Zolbetuximab联合治疗，282例患者接受安慰剂+mFORFOX6治疗。研究数据显示[4,6]：
相比于安慰剂组，Zolbetuximab联合治疗可以降低疾病进展或死亡风险24.9%；
生存期方面，接受zolbetuximab联合治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为10.61个月，安慰剂组则为8.67个月；总生存期也获得延长，联合组的中位总生存期为18.23个月，安慰剂组则为15.54个月。亚组分析显示，大多数亚组接受联合治疗治疗有PFS获益。
在安全性方面，两组治疗期间不良事件的发生率差别不大，分别为44.8%和43.5%，最常见的不良反应有恶心、呕吐和食欲下降。
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GLOW临床研究中纳入了507例既往未经治疗的Claudin18.2+/HER2-不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌（GA/GEJA）患者，并按1:1随机分配至Zolbetuximab+CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）组或安慰剂+CAPOX组接受相应方案治疗。研究数据显示[5,7]：
在生存期方面，联合治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）达到8.21个月，而安慰剂组的中位PFS为6.80个月，使疾病进展或死亡风险降低31%。
接受联合治疗的患者的中位生存期（OS）为14.39个月，而安慰剂组患者为12.16个月，死亡风险降低了23%。
此外，绝大多数关键亚组（无论患者年龄、性别、转移部位、手术背景、分型等）均能从联合治疗方案中取得生存获益。
安全性方面，两组方案在严重不良事件方面的发生率也是相近，分别为47.2%和49.8%。最常见的治疗期间严重不良事件≥20%为恶心、呕吐、食欲减退、中性粒细胞减少症及体重减轻，总体安全性可控。
可以说，CLDN18.2已经在胃癌治疗领域展现出了显著的临床潜力。
写在最后
总体而言，此次zolbetuximab在日获批是是胃或胃食管结合部腺癌治疗向前迈出的重要一步，有望为胃癌患者提供更丰富的治疗选择和更可观的生存获益。
我们也期待CLDN18.2以及相关的药物和治疗方法能逐步改写胃癌治疗的现状，为更多胃癌患者带来光明的未来。
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封面图片：摄图网
责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1]https://www.astellas.com/en/news/29026
[2]
Moran D. MD, et al. Annals of Oncology，2018，29:viii14-viii57.
[3]王羌成，鲍军.Ｃｌａｕｄｉｎ１８.２———胃癌治疗的新兴靶点[J].中国临床研究，2024，37（2）：171-176.
[4] Shah, M.A., Shitara, K., Ajani, J.A. et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02465-7.
[5] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet. Published online April 14, 2023; S0140-6736(23)00620-7.
[6]https://mp.weixin.qq.com/s/uzE7bJ1N52c-t-Oj4YhMCw
[7]https://mp.weixin.qq.com/s/xTVlaJyp-Z4ajkhptagbqA
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