随着免疫检查点抑制剂（ICIs，下文简称免疫药物）的不断问世，肿瘤治疗也逐渐进入了「免疫时代」。
除了我们常说的“K药”、“O药”等进口免疫药物之外，国产药物（如信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等）也陆续登上国际舞台，对于中国肿瘤患者而言，药物经济性、可及性更高，临床应用越来越普及。
然而，和其它抗肿瘤药物治疗模式比如化疗、靶向治疗类似，免疫治疗也会出现耐药问题。什么是免疫耐药？为何会出现耐药？免疫药物耐药后该怎么办？…一文带你了解！
什么是免疫耐药？
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所谓免疫耐药，简单点说就是免疫治疗起不到作用了，这里又有“原发性耐药”和“继发性耐药”两种情况。
1.判断是否存在“原发性耐药”：原发耐药是指肿瘤从一开始就对免疫治疗没反应，这也是免疫单药有效率仅20%的原因之一。当然，这种原发耐药是有迹可循的，一些免疫治疗相关标记物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）、肿瘤错配修复基因缺失（MMR）等，都可以帮助我们判断患者是否适合免疫治疗，一定程度上减少了原发耐药对免疫治疗的影响。所以，在免疫治疗前，我们应该听从医生的建议，尽可能的完善各种检查，尽力避免原发性耐药的出现。
2.判断是不是“继发性耐药”：这就是我们一般情况下理解的“耐药”：在刚开始几次使用时有效，但一段时间后肿瘤复发或进展了。研究表明，大约有15%-35%的患者会在PD-1抑制剂治疗起效后出现继发性耐药。
3.排除“假性进展”：在免疫治疗过程中，有时会出现一种被称为“假性进展”的现象（指在免疫治疗过程中发现肿瘤增大，但随着治疗的持续，肿瘤有缩小），常常被误解为“肿瘤进展”而认为出现免疫耐药了。其实，这种“先增后减”的现象，目前认为是免疫治疗初期大量免疫细胞聚集在肿瘤周边导致的影像学表现，并不是免疫耐药。这个时候，需要有经验的医生根据患者影像资料、治疗情况、病史和身体情况等综合判断，其中很重要的一点就是患者的身体状况有没有明显恶化。一般真正的耐药进展时，患者的症状或者身体情况会变差。
免疫治疗为什么会出现耐药？
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免疫治疗的过程是非常复杂的，包括了发现癌细胞（识别）、包围癌细胞（免疫浸润）和杀死癌细胞（克服免疫抑制微环境）等多个步骤。其中无论哪一个步骤出现问题，都可能导致免疫治疗效果变差。
1.肿瘤细胞内部因素：
如抗原表达缺失、新抗原少、TMB低、抗原呈递缺陷、内源性T细胞清除、MAPK通路激活、PTEN缺失、Wnt信号通路激活、PD-L1表达低下、对T细胞无反应等；
2.肿瘤细胞外部因素：
如T细胞缺乏、冷肿瘤、免疫抑制微环境、抑制性免疫检查点、TIM-3上调、免疫抑制分子、IDO上调、TGF-B上调、CD73上调、免疫抑制细胞、MDSC增多、特定驱动基因表达、Teff基因标签低、肠道微生物紊乱等。
表1 免疫检查点PD-1免疫耐药的机制
应对免疫治疗耐药的方案
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1.与化疗联合在实体瘤和淋巴瘤治疗中，将PD-1抑制剂与化疗相结合取得了良好效果。另一方面，经抗PD-1治疗失败的复发性和难治性霍奇金淋巴瘤患者似乎可以从常规挽救性化疗治疗中获益。临床显示，西妥昔单抗联合紫杉醇对免疫治疗后进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌有效且安全性可控；环磷酰胺联合长春瑞滨可激活干性CD8+T细胞，提高三阴性乳腺癌的抗PD-1疗效。
2.与放疗联合放疗可以直接作用于肿瘤细胞的DNA来杀伤细胞，也可以通过产生原位肿瘤疫苗来改变肿瘤微环境、诱导免疫激活、引发抗肿瘤反应，并诱导非照射区域的肿瘤消退。
3.与CTLA-4单抗联合CTLA-4与PD-1作用机制不同，在调节适应性免疫应答中起互补作用。PD-1使外周T细胞耗竭，而CTLA-4主要在T细胞活化的早期起到抑制作用，因此抗CTLA-4抗体能协同抗PD-1抗体的临床作用。已经有临床试验证明双免联合治疗具有更高的应答率和相当的安全性，但将其应用于免疫治疗耐药后临床研究才刚开始。
4.与抗血管生成药物联合研究证明抗血管生成药物在肿瘤微环境中具有免疫调节作用。同时，肿瘤血管正常化可以重塑TME，使TME由免疫抑制型转变为免疫支持型。KEYNOTE-146研究旨在评估既往免疫治疗失败的转移性肾细胞癌患者使用乐伐替尼+派姆单抗的疗效。研究共有145例患者入组，104例曾接受过ICIs治疗。患者中有58（55.8%）例在第24周出现客观反应，且3-4级不良反应发生率较低。乐伐替尼+派姆单抗显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，该方案可能是ICIs耐药后治疗转移性肾细胞癌的一种选择。
5.与其他新型免疫检查点抑制剂联合近年对新型免疫检查点及其配体进行阻断的研究在持续进行中。具有免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域的T细胞免疫受体是一种很有前途的癌症免疫治疗新靶点。
6.与肠道微生物移植联合肠道微生物群的组成对ICIs功效有显著影响，有助于提高ICIs的治疗活性。一项临床试验评估了粪便微生物群移植（FMT）联合抗PD-1治疗PD-1难治性黑色素瘤患者的安全性和有效性，结果显示15例患者中有6例取得临床获益。
7.与HER2靶向联合免疫检查点与其应答配体之间的交流通过靶向大量的信号轴。人类表皮生长因子受体2（HER2）的激活，导致无数致癌信号轴，特别是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt途径激活，削弱了T细胞的激活和由此产生的抗肿瘤免疫力。研究发现，纳武利尤单抗+曲妥珠单抗联合治疗可改善胃癌患者的无进展生存期，在接受新型抗HER2单克隆抗体玛格妥昔单抗与帕博利珠单抗联合治疗HER2阳性的92例胃食管腺癌患者中，有17例出现了客观反应，显示出一定的疗效获益，且安全性可接受。
目前，肿瘤免疫耐药后的治疗策略还没有形成统一的共识，但已经有了一定的应对方案。相信随着免疫治疗研究的深入，免疫耐药的问题也必将被解决。
