寡核酸疗法，已成为全球科研人员开发慢性乙肝创新药重要方向之一。之前我们介绍了在今年举行的美国肝病研究协会(AASLD)肝脏会议中，研究人员发表的GSK836在初治受试者中的2b期B-CLEAR研究结果，以下是GSK836在经治受试者中的2b期B-CLEAR研究结果。
乙肝在研新药GSK836，在接受核苷类，9%HBsAg及HBVDNA检测不到
本研究指，Bepirovirsen（BPV）使用在已经接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗控制的慢性乙肝受试者（经治CHB）中的作用：BPV治疗结束后6个月的HBVDNA和HBsAg下降情况（B-CLEAR研究），由我国香港大学玛丽医院袁孟峰教授和新加坡国立大学Seng Gee Lim等临床医生及GSK公司科学家共同完成。
Bepirovirsen（BPV；GSK3228836）是一种在研阶段反义寡核苷酸（ASO），靶向所有乙肝病毒（HBV）的mRNA并减少病毒蛋白。B-Clear试验，研究了GSK836在接受与未接受核苷类药物治疗的慢乙肝受试者（pts）中的有效性和安全性。本研究指在接受核苷类的受试者使用GSK836单药研究结束（停止BPV治疗24周[wks]）结果。
这是一项针对CHB随机、部分盲法（研究者不盲）、多中心、平行队列研究。将符合丙氨酸氨基转移酶（ALT）大于或等于正常值，HBVDNA小于90 IU/mL，乙肝表面抗原（HBsAg）大于100 IU/mL的受试者，随机按（3:3:3:1）分配到4个治疗组中的1个，他们接受每周2次皮下注射300毫克剂量的GSK836，持续12周或24周，有或没有加载剂量（见下图中各组）。
受试者按基线乙肝e抗原（HBeAg；阳性/阴性）和HBsAg水平（ ≤3/>3log10 IU/ml）进行分层。本研究评估的主要结果是，在计划的GSK836治疗结束后（EOT），HBsAg<检测下限（LLOD）和HBVDNA<定量下限（LLOQ）维持24周而无需额外抗病毒药物的受试者比例。安全性通过不良事件（AE）监测来评估。
意向治疗人群（ITT）包括227名受试者（男性占73%，亚洲人52%，乙肝e抗原阴性69%，72%HBsAg>3 log10 IU/ml）。在第1-4组中，分别有6名（9%）、6名（9%）、2名（3%）和0名受试者实现主要结果（具体研究数据可见上图）。
基线HBsAg水平低(≷3 log10 IU/mL) vs 高(>3 log10 IU/mL)的受试者中，实现主要结果的比例更高（试验1组：16% vs 6%）。乙肝e抗原阴性和阳性受试者获得主要结果的比例相似（试验1组：10% vs 6%）。
安全性方面：6名受试者（3%）报告了严重的AEs（SAEs），1名受试者（<1%）报告了与治疗相关的SAEs。13名（6%）中止了治疗；8名（4%）受试者因AE而导致治疗中止。最常见的AE是注射部位反应（64%），发热（14%）和ALT升高（11%）。各组之间的AEs在临床上没有显著差异。
本研究结论：选择300毫克剂量水平的GSK836 x 24周（试验1组）和300毫克GSK836 x 12周 + 150毫克 x 12周（试验2组）是最有效方案。基线HBsAg低 vs 高（试验1组：16% vs 6%）的受试者，更有可能在停用GSK836的24周内实现HBsAg和HBVDNA丢失。没有排除进一步发展的安全信号。
小番健康结语：研究人员重在说明，在这项对经治（使用核苷类）受试者使用单药GSK836的2b期B-CLEAR研究中，基线乙肝表面抗原水平较低的受试者，相比于基线乙肝表面抗原水平较高的受试者，更有机会通过单药GSK836实现乙肝表面抗原丢失和HBVDNA检测不到。
在观察第1-4组时，可以看到试验1组和2组分别有9%的比例受试者，实现了HBsAg<检测下限（LLOD）和HBVDNA<定量下限（LLOQ）并维持24周，这是本研究的核心结果。而这两组的剂量方案也是本研究的核心结果，即300毫克剂量水平的GSK836 x 24周（试验1组）和300毫克GSK836 x 12周 + 150毫克 x 12周（试验2组）是最有效方案。
2022年年中举行的欧肝会上公布的结论是：GSK836单药在经治和初治受试者中实现HBsAg < LLOQ 和 HBVDNA < LLOQ的比例分别为 28% 和 29%，本届美肝会公布的该在研乙肝反义寡核苷酸实现上述主要结果的比例分别是 9% 和 10%。
GSK836是英国葛兰素史克生物制剂（GSK Biologicals）与Ionis Pharmaceuticals合作开发乙肝创新药项目，计划于2023年上半年启动GSK836的单药3期临床试验进展未变。从药物设计上，该在研反义寡核苷酸（ASO）经研发人员改良后靶向所有HBVRNA，通过 RNase H1 在细胞核与细胞质中诱发HBVRNA的裂解。
目前，业内对于siRNA或ASO分子在调降乙肝表面抗原水平方向已有共识，但对GSK836在2022年中与年底举行的两个国际性科学会议上公布的试验数据差异有一定分歧，比如，导致GSK836单药反弹的原因，也可能与其早期研究中发现的——免疫调节机制有一定关联性，验证这些尚需要更多时间。
