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子痫是是导致怀孕不良结果的最大原因，使5%至10%的怀孕复杂化，并导致严重的孕产妇和婴儿发病率和死亡率。

子痫的治疗目前还是只有结束妊娠这一种方式，但很多子痫姐妹发病时间比较早，容易造成胚胎死亡、早产等严重的妊娠并发症。

目前研究最多，也是唯一比较可靠的预防方式就是阿司匹林，可是很多人用了阿司匹林，还是没有效果，这是为什么呢?

01剂量不对努力白费

我们先来看一个随机对照研究，关于阿司匹林对先兆子痫的预防剂量，指南差异很大。

所以这个研究比较的是150毫克与75毫克阿司匹林在预防先兆子痫高风险孕妇方面的疗效。

这是一项平行、开放标签的随机对照试验，在印度东部的三级护理中心进行了为期一年零三个月。

对116名有先兆子痫风险因素的孕妇进行，从妊娠12周到16周到妊娠36周，她们被随机分配每天接受150毫克或75毫克的阿司匹林。

结果发现，与接受阿司匹林150毫克（8.77%）相比，接受阿司匹林75毫克（33.92%）的怀孕女性出现先兆子痫的明显增加，两组女性在胎儿产妇结果方面差异不大。

这充分说明，每天睡前一次的阿司匹林150毫克比75毫克更有效。

近年来越来越多的研究提出，大于100 mg的阿司匹林可提高COX-1的抑制率和预防子痫前期的有效率。

2017年新英格兰医学杂志上发表了一项前瞻性双盲对照研究显示，应用150～162 mg阿司匹林比75～81 mg更有效。

150 mg阿司匹林组早发型子痫前期风险减少62%，早产率和小于胎龄儿发生率也有所降低。

目前关于阿司匹林应用效果的数据大部分来自于欧洲或美国的队列研究，阿司匹林的效果具有剂量依赖。

我国孕产妇平均体重指数低于欧美孕产妇，因此国内对阿司匹林的应用是否需达到150 mg甚至更高剂量，仍然是需要探究的问题。

现有的证据表明重度肥胖以上（体重指数>35 kg/m2）的孕产妇使用100 mg阿司匹林的有效抑制率低。

我国目前处于重度肥胖以上的孕产妇并不多见，仅从剂量依赖角度考虑，漆洪波等研究认为中国孕产妇服用100 mg足矣。

02服药时间不对不利于发挥药效

一项多中心研究，共纳入25797例孕妇，其中高危孕妇在孕11～14周开始服用阿司匹林直至孕36周，显著降低了子痫前期发生风险，其中早发型子痫前期风险降低约60%。

所以目前欧美国家指南多采用孕16周前作为最佳用药时机，这也符合目前对妊娠、胎盘发育的认识。

因为胎盘主要在孕16～18周时完成发育，故在胎盘发育完成前使用阿司匹林更有效。

在另外一项meta分析中，纳入了31项随机对照试验共32217例孕妇的数据，由于孕妇个体数据异质性很大，进行相关校正后分析发现：

在子痫前期发生率、围产儿死亡率、<34周早产率、胎儿生长受限发生率方面，孕16周前后与孕20周前后使用阿司匹林的疗效并无明显差异，也未增加大出血或胎盘早剥风险。

综上考虑，在孕妇明确有高危因素后，无论是16周之前还是之后，只要发现都应及时使用阿司匹林进行预防性治疗。

那么一天中什么时间服用对先兆子痫预防效果最好呢？我找到了两个随机对照研究。

在一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验共纳入了350例高危孕妇，发现睡前服用阿司匹林对动态血压的调节作用更显著，并可降低子痫前期、妊娠期高血压、早产及胎儿生长受限的发生率。

目前研究分析表明，清晨服用阿司匹林的吸收清除率高，不利于阿司匹林更好发挥作用，而且PGI2和TXA2的产生具有昼夜节律模式，睡前服药更契合这种节律性。

另一项研究显示，相较于晨起服药，睡前服用阿司匹林对血压、血浆肾素活性，以及24 h尿液中皮质醇、多巴胺和去甲肾上腺素等的影响更小。

所以，对于先兆子痫高风险孕妇来说，无论何时发现高风险都应该及时应用阿司匹林，作为预防16周前使用最好，并且睡前服药效果最佳。

03是否有效还要考虑孕妇的原发病

我国对先兆子痫的预防研究比国外少，发病率也比国外要低，但子痫前期依然是我国孕产妇和新生儿的三大死因之一。

2022年杨慧霞教授的团队发表了一项目子痫前期高危孕妇的多中心研究。

分析结果和我们想象的有些不同，研究显示，我国从孕12周开始至34周，每天服用100 mg阿司匹林并不能降低高危孕妇子痫前期的发生率。

这一结果出乎意料，查阅了原文数据，发现阿司匹林对于慢性高血压患者并未显示出良好的预防效果。

排除慢性高血压后的二次分析，发现对于1期高血压［130~139/80~89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］孕妇，阿司匹林具有良好预防效果。

因此，在剂量依赖之外，是否有其他因素（如耐药性、族裔、高血压类型等）影响阿司匹林的效果？

今后可尝试观察增加阿司匹林使用剂量后能否达到预期预防效果，同时是否应该扩展阿司匹林应用人群以达到更佳预防效果（如纳入1期高血压），期待更多的研究结果。

总之，从目前来看阿司匹林对于预防先兆子痫是被证明唯一有效的手段，但是对于使用剂量、使用时间以及特定人群还需要进一步的共识来进行明确。

对于我们国人来说，如果孕前没有高血压史，单纯有子痫的高危因素，那么孕16周左右，每日100mg的阿司匹林睡前服用还是最佳的方案。

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参考文献

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