编者按：美国糖尿病协会（ADA）自1989年以来，按照每年一更的频率对《糖尿病医学诊疗标准》进行更新和修订。最新的2024版ADA指南已如期发布，其中对新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）非奈利酮从2023版3个“A级推荐”上升至4个“A级推荐”，用于延缓2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）进展和降低心血管或心衰住院风险[1]，进一步夯实了非奈利酮肾心双保护的优势地位，为临床用药再添信心。那么，临床实践中，非奈利酮的疗效如何呢？本期案例中，上海交通大学医学院附属同仁医院彭文芳医生分享了1例使用非奈利酮治疗T2DM相关CKD患者的诊疗经验，并邀请到本院的黄珊教授进行点评，以期为临床医生诊治类似患者时提供帮助和启发。

专家简介

黄 珊 教授

上海交通大学医学院附属同仁医院

医学博士 主任医师 研究生导师内分泌科主任

上海市长宁区领军人才

内分泌硕博创新人才基地负责人

上海市医学会内分泌学会、医师协会会委员

上海市内分泌学会肾上腺学组副组长

上海市中西医结合内分泌代谢分会常委

白求恩精神研究会内分泌代谢肾上腺学会常委

中国初级保健基金会内分泌代谢专委会委员

上海市糖尿病康复学会委员

上海市科普作家学会委员、评审专家

上海交通大学医学院优秀导师、“三八”红旗手

病例基本信息

基本信息

男性，76岁，因“口干多饮18年，泡沫尿伴下肢浮肿2年”于2023年2月28日入院就诊。

现病史

18年前诊断为T2DM，2年前诊断糖尿病肾脏病、周围血管病变、周围神经病、视网膜病变，并调整降糖方案为“赖脯胰岛素25R 24-24 u bid，二甲双胍0.5 tid，不规律联合卡司平15 mg qd”。平素自测空腹血糖10 mmol/L。近2年，患者肌酐进行性升高，蛋白尿逐渐增加，予以渴洛欣、黄葵胶囊降尿蛋白，效果欠佳。入院前1月完善检查：肌酐（酶法）145 μmol/L ↑；估算肾小球滤过率（eGFR）38.6 ml/（min·1.73m2）；尿白蛋白肌酐比（UACR）1320.1 mg/g↑；尿常规：红细胞12个/μL ↑；尿糖+ ↑；尿蛋白2+↑；泌尿系彩超：双肾弥漫性回声改变。门诊拟“2型糖尿病合并肾功能不全（4期）”收住入院。

既往史

高血压；慢性肾功能不全；冠心病；腔隙性脑梗死；颈动脉狭窄。

体格检查

血压143/76 mmHg，心率88次/分，体重89 kg，体重指数（BMI）30.8 kg/m2，双下肢凹陷性浮肿。

实验室检查

实验室检查结果如图1所示。

图1. 实验室检查结果

辅助检查

心功能评估：脑钠肽（BNP）22.65 pg/mL；超声心动图显示左室射血分数（LVEF）60.9 %，左房增大，室间隔增厚，主动脉瓣局灶性钙化，微量心包积液；冠脉CTA（既往）：冠状动脉粥样硬化，左前降支中度狭窄，CAD-RADS 4级。

眼底检查：伴有糖尿病视网膜病变（DR）。

初步诊断

T2DM伴多个并发症

2型糖尿病性肾病IV期

CKD 4期

大量蛋白尿（UACR>300 mg/g）

2型糖尿病性视网膜病变

冠心病

高血压

腔隙性脑梗死

临床诊疗思路及用药调整

病例特点分析

01

患者为76岁男性，糖尿病史20余年，体型肥胖。

02

血糖控制情况：使用预混胰岛素联合两种口服降糖药物，血糖控制不佳。

03

合并高血压、冠心病、脑梗死、颈动脉狭窄、肾功能不全等多种并发症，治疗较困难。

04

近2年血肌酐进行性升高，出现泡沫尿伴水肿，血压控制不佳，在标准的降糖、降压、中成药护肾降尿蛋白等传统治疗基础上，治疗效果欠佳。

根据病例特点制定个体化治疗目标：糖化血红蛋白（HbA1c）控制在7.0%以下，同时控制血压、血脂异常，减轻体重，全面改善代谢紊乱，且兼顾心血管及肾脏获益。为了实现上述治疗目标，彭文芳医生参照指南/共识对该患者的治疗方案进行了如下调整：

01

调整降糖方案：患者长期血糖偏高、自我管理能力欠佳，空腹血糖控制不佳，故将赖脯胰岛素25R改为降糖作用更稳定、且兼顾空腹餐后血糖的德谷门冬双胰岛素。考虑患者合并肥胖、血脂异常、高血压、冠心病，加用司美格鲁肽周制剂，以控制体重、延缓胃排空，全面改善代谢和保护心脏。停用二甲双胍和卡司平，同时加强饮食管理和运动干预。

02

加用降低蛋白尿、保护心肾的药物：患者大量白蛋白尿，eGFR中重度降低。为了降低CKD进展和心血管事件风险，需选用对糖尿病相关CKD患者具有明确肾脏及心血管保护作用的药物[2-4]。非奈利酮已得到国内外指南推荐[5-8]，适用于CKD 1~4期患者。该患者血钾水平正常，eGFR 42.6 ml/（min·1.73m2），考虑先给予非奈利酮10 mg qd进行起始治疗，以降低蛋白尿、改善肾心结局。停用中成药。

03

调整降压方案：在原降压方案（奥美沙坦氨氯地平20 mg/5 mg qd）基础上加用非奈利酮有协同降压作用。

04

其他并发症：阿托伐他汀20 mg qn调脂稳斑，西洛他唑100 mg bid抗血小板聚集，贝前列素钠20μg tid + 胰激肽原酶120 u tid改善微循环。

专家查房与讨论

黄珊教授非常赞同彭文芳医生的治疗方案。2021年全球5.37亿糖尿病患者，其中中国约1.34亿，占全球1/4[9-10]。不得不警醒的是，糖尿病已超过慢性肾小球肾炎，成为中国CKD的首要病因，而糖尿病相关的CKD进展至终末期肾病（ESRD）的时间仅为4年，明显短于我们熟知的IgA肾病和狼疮性肾炎所需的时间（分别为6.3年和6.6年）[11]，且其相关的死亡率也持续攀升[12]，给社会和个人带来沉重负担。因此，国内外权威指南均推荐，糖尿病患者应至少每年筛查1次UACR及eGFR，及时发现和诊断CKD，尽早治疗，以延缓疾病进展，然而我国临床实践中对糖尿病相关CKD的筛查仍不足[13]。

实际上，随机UACR是检测尿白蛋白最便捷的方法，且早期肾功能的改变发生在eGFR变化前，因此，可以通过UACR水平的升高来预测糖尿病肾病患者CKD进展、心血管死亡和ESRD等不良结局风险[14-15]。黄珊教授指出，本例患者UACR水平显著增加，eGFR中重度下降，CKD进展和心血管疾病风险显著增加，因此，亟需降低蛋白尿，以期延缓CKD进展、保护心脏。

从指南推荐看，2023版ADA、2022版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议，对于糖尿病相关CKD患者需要进行综合管理，以延缓肾病进展及降低心血管事件风险。综合管理是指在血糖、血压和血脂共同干预的基础上，强调直接使用具有靶器官保护作用的药物，确保采用所有有效治疗以使患者获益最大化[5-6]。

有明确肾心获益证据的ns-MRA是权威指南推荐用于具有较高肾病进展及心血管残余风险的T2DM相关CKD患者的一线用药，而非奈利酮是目前唯一有确证心肾获益证据的ns-MRA，长期使用显著降低UACR，且对血钾影响小。与传统甾体类MRA相比，非奈利酮对盐皮质激素受体（MR）具有更高的选择性、更强的亲和力，能够全面高效地阻断醛固酮导致的MR过度激活，直击炎症纤维化本质，延缓其对肾脏结构和功能造成的损伤[16]。此外，《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》[8]指出，非奈利酮与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联用，在减少心血管事件发生风险方面可能存在互补作用；对于已使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗仍存在蛋白尿患者，联合非奈利酮可降低CKD进展风险，改善心血管结局。

总而言之，本例患者在传统治疗基础上，采用非奈利酮联合GLP-1RA治疗，在降低蛋白尿的同时还可以改善多重代谢指标，兼顾心肾保护，符合指南推荐的综合管理原则。

从循证证据看，FIDELIO-DKD研究[3]主要纳入T2DM相关的CKD 3-4期患者，结果显示，在常规治疗的基础上，与安慰剂组相比，非奈利酮显著降低总体人群肾脏复合终点（首次发生肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或肾脏死亡）风险18%、中国患者肾脏复合终点风险显著降低41%[17]，提示中国患者可从非奈利酮治疗中获益更大；在次要终点方面，非奈利酮显著降低心血管复合终点（首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心力衰竭住院）风险14%，用药4个月降低UACR达31%且保持稳定[3]。同样，FIGARO-DKD研究[4]显示，在CKD早期使用非奈利酮也可观察到显著的心血管获益和降蛋白尿作用。

FIDELITY研究[2]汇总了FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项关键性Ⅲ期临床研究的个体化数据（n=13171），受试者中位UACR为515 mg/g，67%入组患者基线UACR≥300 mg/g。结果显示，在最大耐受剂量RASi基础上，非奈利酮治疗4个月后UACR进一步降低32%，且作用持久，疗效呈剂量依赖性；在肾心获益方面，给予非奈利酮治疗仍可为T2DM相关CKD患者带来显著获益，肾脏复合终点事件和心血管复合终点事件风险分别显著下降达23%和14%，助力疾病长期综合管理。

需要强调的是，非奈利酮对T2DM相关1~4期CKD具有肾心双保护作用，其目标剂量为20 mg/d，建议患者在开始治疗后4周内及时监测血钾与eGFR水平并调整剂量。如果血钾≤4.8 mmol/L且eGFR与上次检测相比降低≤30%，可增加剂量至20 mg/d；若血钾为4.8~5.5 mmol/L或eGFR与上次检测相比降低>30%，应维持当前剂量；若血钾>5.5 mmol/L，应暂停非奈利酮治疗，待血钾降至≤5.0 mmol/L，再行考虑重新开始治疗，剂量为10 mg/d。剂量调整后的4周内，也应进行血钾与eGFR水平监测。整个治疗期间需持续规律性监测血钾及eGFR水平（最长每4个月监测1次）以指导剂量调整，若患者eGFR≥15 ml/（min·1.73 m2）可维持治疗，若进展至ESRD，应停用非奈利酮。

回到该病例本身，彭文芳医生表示，患者出院1个月后第一次随访时，其水肿、胸闷、泡沫尿、尿量得到明显改善，血压、血糖得到进一步控制（图2），UACR由基线1081.8 mg/g降至200.3 mg/g，降幅高达81.5%，eGFR轻度下降[由42.6下降至37.7 mL/（min·1.73 m2）]伴血肌酐轻微升高（由138升至153 μmol/L）。

非奈利酮与RASi类似，均会在用药起始阶段影响肾小球血流动力学，因而在治疗早期均可出现eGFR下降，多集中在起始治疗的1~2个月内[8]。血钾4.5 mmol/L，仅轻度上升，嘱密切监测eGFR和血钾，2个月后随访。第二次随访（出院3个月后）时，患者各项症状体征均得到有效控制，BMI下降2.4 kg/m2，UACR较第一次随访进一步下降至63.7 mg/g，降幅高达68.2%，eGFR较第一次随访时回升至39.8 mL/（min·1.73 m2），血肌酐降至149 μmol/L，均有逐渐向基线回归的趋势，验证了应用非奈利酮后出现eGFR下降为一过性。血钾水平仍在正常范围。24 h尿白蛋白和尿总蛋白均显著下降。本例患者接受非奈利酮治疗后显示出良好的疗效和安全性，嘱继续坚持用药以维持疗效，从而达到远期获益，保护心肾。

图2. 随访期间患者症状体征和实验室检查结果

黄珊教授总结

该例老年男性患者，糖尿病20年，伴多种并发症，经控糖、降压及中成药护肾降尿蛋白等传统方案治疗，血压控制不佳，仍有尿蛋白，肌酐升高，出现水肿，需调整药物，优化方案。国际权威指南推荐对于T2DM相关的CKD患者需采取综合管理措施，多方控制危险因素，并使用有直接肾心获益的药物。循证证据显示，非奈利酮可显著持久降低UACR，并具有明确的心血管和肾脏获益，是管理糖尿病相关CKD患者的新武器。本病例在传统治疗方案基础上，选用了优化治疗方案，加用全新非甾体高选择性MRA非奈利酮并联合GLP-1RA，显著降低尿蛋白、改善水肿，降低血糖、减轻体重等，实现了多重获益，且血钾和eGFR均未出现明显波动，提示非奈利酮治疗T2DM相关CKD患者安全、有效，长期使用可延缓肾病进展和降低心血管疾病风险。

参考文献

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