马家庄战役大获全胜后，李自成率军又迂回向开封进发，准备趁势一举拿下令他牵肠挂肚的开封古城。李自成之所以执意要攻取开封，主要是垂涎城中府库内堆积如山的财宝和传闻中的满城“佳丽”。实际上，除了财物、美女外，开封战略地位的重要性李自成也懂，拿下开封，就等于控制住中原，或荡平了河南，可以为自己开辟一个更大的战略生存以及活动空间。
在第二次攻打开封之前，李自成已经先后攻下了商水、叶县、南阳、襄城等州县，等于将开封外围屏障一一拔除，连获胜利，为攻打开封造足声势。
商水之战，知县姚文衡不屈而死史载，崇祯十四年（1641）十月五日天刚破晓，李自成农民军忽然来到商水城下，将不大的城池团团包围，只故意在城西北角留一个缺口。商水县令姚文衡督众固守，见“流贼”在西北角没有部署一兵一卒，似乎有意留下一道缺口，就对左右说：“贼方知网开一面乎”？一个秀才回答道：“此乃李自成奸计，如果城中百姓都能从西北角缺口逃出，谁还来协助守城呢”？李自成留出一条逃生通道，确实是为了削弱城中防守力量。姚文衡虽仅是一位七品芝麻官，但也是大明忠臣良将，他率城中军民与“贼军” 血战三昼夜，表现得很是英勇顽强，但毕竟寡不敌众，县城还是未能保住，被李军攻克，城破后他本人仍率残部与敌死战，力竭被擒，拒绝李自成招降，“不屈而死” 。
攻打叶县时碰到的强硬对手竟是农军降将“闯塌天”刘国能 ......李自成先后攻下商水等县城后，接着又挥军围攻偃城，打偃城可就没打商水那般容易了，不仅城池较坚固，而且守军也很顽强，抵抗亦很坚决。李自成久攻不克，损兵折将，遂撤围转攻叶县。驻守叶县的明军副将刘国能原来也是一个陕西农军首领，绰号“闯塌天” ，算是李自成的老熟人。因作战失利，他于崇祯十一年率部众投降了官军，从此死心塌地替明王朝效命，在与昔日“战友”们的作战中表现得毫不留情、骁勇异常，立有战功，被擢升副将。
这次李自成率大军以凶猛的气势围攻叶县，却遇到“老战友”刘国能的坚决抵抗。李自成对叶县志在必得，他不惜血本督众连续围攻七个昼夜，刘国能率守军浴血抵抗，竟然奇迹般撑过了七天七夜，使农军未能攻破。（铁马作品，严禁搬运、剽窃）刘国能的部下大多是陕北边兵、惯匪出身，确实能打，但伤亡也很大 ，且城中粮草已尽，刘国能见守军死伤殆尽，矢尽援绝， 发现自己确实已守不住了，便从城上缒下去，只身进入农军大营中，凛然对李自成说：
“凡所以防守之具，皆吾自为之，与叶（县）民无涉。今吾力已竭，不忍城破尽毙此民，特来请死”。《怀陵流寇始终录》
李自成听他这么一说，倒也颇为感动，又念及他是曾与自己并肩作战的老战友，就劝他投降归附自己。刘国能却一口回绝道：
“吾大逆人，受朝廷厚恩，不敢负”。《怀陵流寇始终录》
话毕拔剑自刎而死。李自成虽然凶残，却也为刘国能的仁勇所感动，命人将他厚葬于叶县城西。李自成攻入叶县后，只是执杀了县令张我翼，对守军及城中居民确实未加侵害，也算是对刘国能的一种承诺吧。
襄城县令曹思正决定献城投降，却意外逃过一劫李自成于当年十月中旬攻破叶县后，立即派人去传谕隔壁的襄城守官，勒令他献城投降，否则大军一到，必杀得尔等片甲不留。他还要襄城守官缴纳骡马以及粮车，不交或拒降的话就挥军大举攻城。襄城知县曹思正接到李自成的恫吓信后立即召集守将和县中一些头面人物商议对策。多数人认为李自成势大力沉，无法阻挡，不如献城迎降算逑，以免城中军民遭受屠戮。（铁马作品，严禁搬运、剽窃）但襄城举人张永琪坚决反对，认为应该据城固守。他看到曹县令以及多数人都倾向投降，感到事情不妙，因他一直主张坚决抵抗“流贼”，为此还捐钱捐粮，团结诸生协助官军守城。他见曹思正等人决定出降 ，于是在四月二十四日晚上偷偷缒出城，到祖坟“哭拜先墓”后借夜色掩护逃走。
十月二十五日，襄城知县曹思正率领城中官绅开城到郊外迎接李自成大军入城，却惊讶地发现农民军先锋已消失的无影无踪，等了好长时间也不见一兵一卒到来，后来派人打听，才得知李自成改变主意已率军去攻打豫南重镇南阳去了。
猛如虎血战南阳，杀身殉国十一月初一，李自成率农军将南阳城围得水泄不通。南阳自古就是豫南重镇，战略位置重要，唐王朱聿镆在此守藩，城内驻有重兵，城防较为坚固。农民军调来重炮猛轰，还架云梯奋死登城，昼夜强攻，连续血战三昼夜皆被守军击退，未能攻破，战况异常激烈，双方皆伤亡惨重。城中守将是总兵猛如虎，此人以骁勇著称，还有一位革职戴罪的前总兵刘元祚 ，也很勇猛，他俩协助守备钱勋吾共同精血守城，指挥守军拼死抵抗，用火炮、突火枪、弓箭、滚水重创李自成军，城下尸骸累积，脓血横流，惨不忍睹。（铁马作品，严禁搬运、剽窃）李自成虽然攻势接连受阻，但他人多势众，又不在乎将士死伤，不惜任何代价督众轮番进攻。
战至第三天，知县姚远煕在城头指挥作战时不幸中炮身亡，使军心大受影响。第四日，农民军在城下穴地运入炸药炸塌西北角城墙一角，大股农军士卒沿缺口蜂拥冲入。城破时总兵猛如虎拒绝逃走，他手持短刀率众与敌巷战，逐巷逐屋与“贼兵”厮杀，来回血战多次。见“贼众” 愈聚愈多，自己人愈来愈少，猛如虎心知大势已去，便冲至唐王府大门外，他在王府前望北叩拜，口中呢喃着“有负圣恩”，旋即被从四面包抄过来的农军将士乱刀砍死。
唐王朱聿镆、南阳知府丘懋素、参将刘世杰、戴罪总兵刘元祚皆被乱兵所杀。农民军大肆烧杀抢掠，城中遍地尸首，血流漂杵，唐王府以及民居、商铺被洗劫一空 ，曾经富庶的南阳城很快变作一堆凄凉的瓦砾场，犹如人间地狱。
监军太监刘元斌奉命率军驰援河南，还没走到南阳就听说城已被“贼军”攻破，旋即——
“拥妇女北去，纵兵大掠，杀樵汲（打柴担水）者论功”。《偶然遂纪略》
后来明廷派御史前来调查，刘元斌十分害怕自己 掳掠妇女以及杀良冒功之事败露，“仓皇沉（丢入水中溺死）妇女于河” 。后来有人向御史检举，事情终于败露，刘元斌被斩首。刘元斌的糟糕表现和猛如虎等人形成鲜明对比。据说当时许多大臣都很纳闷：刘元斌是个太监，已被去势，他在军队中豢养那么多女人作甚？
李自成先后攻取了豫西以及豫南的许多州县，这样河南大部都相继被他控制。于是他又先后两次集中兵力攻打开封这座重要城市，大有不攻下汴梁决不罢休的架势。
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