抗战时期，桂系掌控的第五战区是国民政府最主要的战略方向之一，地位极为特殊：既是正面战场的中流砥柱，也是桂系赖以生存、发展的军政大本营。

抗战初期（1937-1938）辖区为鲁南、苏北、皖北，扼守津浦、陇海铁路枢纽（徐州）。任务是阻止日军华北、华中两大集团南北会师，屏障中原与武汉。台儿庄大捷（1938）即在此发生，是抗战初期正面战场最大胜利。

抗日中期（1939-1945）防区转为鄂北、豫南、皖西（大别山）。直接掩护陪都重庆的东北大门，阻断日军沿平汉线南下、西攻四川的通道。
先后发起/参与徐州、武汉、随枣、枣宜、豫南鄂北等会战，歼敌超10万，是相持阶段日军进攻的首要目标。

自1937年10月起，李宗仁（桂系首领）长期任司令长官。核心部队为第11集团军（李品仙）、第21集团军（廖磊）等桂军精锐。军政合一：桂系将领廖磊、李品仙先后兼任安徽省主席，将大别山建成独立的后勤与兵源基地，形成军、政、党一体化的割据体系。是全国少数未被中央军渗透、吞并的战区。桂系借此保存实力、扩大地盘，成为与蒋介石分庭抗礼的最大地方实力派。

政治地位举足轻重的“中坚力量
桂系二号人物白崇禧任军委会副参谋总长，参与全国战略。第五战区的胜败直接影响桂系在重庆政府的话语权。

初期与中共合作抗日，新四军在其辖区配合游击战。台儿庄大捷极大提振全国士气，也奠定了桂系的抗日声望。


对桂系而言，第五战区 是 生命线：
军事上是抗战主力，保卫西南大后方。
政治上是桂系的资本，维持其与国民政府平等地位。

地理上大别山根据地让桂系进可攻、退可守，成为其最稳固的战略后方。