首先是安全性挑战。对于需要全身高剂量给药的疾病，AAV可能引发急性肝毒性、补体激活、血栓性微血管病（TMA）以及严重免疫反应，部分临床试验甚至出现患者死亡事件。这些风险并非所有项目都会发生，但随着剂量增加、适应症扩大和患者数量增长，安全窗口成为监管机构、企业和投资人最关注的问题，也显著提高了临床开发难度和成本。
第二个挑战来自免疫学。许多人群体内天然存在针对AAV的中和抗体，导致部分患者无法入组临床研究；即使成功给药，机体产生的免疫反应也使重复给药十分困难。一旦治疗效果随时间减弱，目前多数AAV产品缺乏简单有效的再次给药方案，这对于需要长期维持治疗的慢性疾病而言是一个重要限制。
第三个挑战是产业化与商业模式。AAV生产工艺复杂、质量控制要求高、单位成本昂贵，大规模制造仍面临瓶颈。同时，不同血清型在组织嗜性、递送效率和个体差异方面存在明显区别，增加了开发风险。随着LNP、GalNAc、可编程聚合物等非病毒递送技术快速发展，越来越多企业开始重新评估不同平台的最佳应用场景，而不是将AAV视为默认选择。
未来的竞争并非“AAV还是LNP”的二元对立，而是不同递送平台各司其职。对于眼科、中枢神经系统以及部分一次性治疗的罕见病，AAV仍具有不可替代的价值；而对于需要系统给药、重复治疗或更高安全窗口的疾病，非病毒递送平台正在快速崛起。真正决定下一代基因治疗格局的，不只是递送效率，更是安全性、可重复给药能力、制造成本和临床可扩展性，这也将成为未来十年创新竞争的核心焦点。
