编者按： 银屑病和糖尿病，两者看似毫无关系，实际上有着千丝万缕的关联。那么，这两者之间的发病机制有着怎样的联系？是否存在共同的机制？降糖药物在治疗糖尿病合并银屑病方面都有哪些新思路？在近期举办的京医论坛第十二届北京老年内分泌峰会上，来自中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院的徐向进教授为我们带来了“2型糖尿病（T2DM）合并银屑病研究进展”的报告。现梳理其精粹，分享如下。 T2DM与银屑病关系密切 众所周知，T2DM的发病机制主要是两大方面：一是胰岛素抵抗，二是胰岛β细胞功能减退。胰岛素抵抗是T2DM的始动因素，也贯穿了T2DM的整个过程。胰岛素抵抗的发生其实与炎性细胞因子的增多密切相关，其中，内脏脂肪的全身性炎症状态是造成肥胖诱导胰岛素抵抗的一个重要原因。与此同时，银屑病的发病也与炎症密切相关，Th-17和炎性细胞因子IL-17、IL-22、TNF-α等都参与了银屑病的发病机制。 早在2009年，Qureshi教授等对1813例银屑病患者进行了长达14年随访发现[1]，银屑病患者罹患糖尿病的相对风险为1.63(95%CI：1.25~2.12)，并独立于年龄、身体质量指数（BMI）、吸烟、酒精摄入量和体力活动等危险因素。而且，血糖控制不佳的银屑病患者脱屑、红斑等症状明显加重。 此外，美国一项前瞻性队列研究中，纳入了8124例银屑病患者和76599例其他患者，随访时间为4年,研究发现[2]，体表受累面积（BSA）≤2%、3%~10%以及＞10%银屑病患者发生糖尿病的风险比分别为1.21、1.01、1.64。而且，BSA每增加10%，银屑病患者罹患糖尿病的相对风险增加20%。一项针对我国银屑病与糖尿病的基因研究提出，银屑病与T2DM患者同时存在3个易感基因，分别是PTPN22、ST6GAL1和JAZF1，PTPN22基因可通过调节信号转导蛋白功能影响T细胞炎症信号通路。2020年发表在《英国皮肤病学杂志》(BJD)的一篇综述中明确指出[4]：银屑病与T2DM关系密切，在发病机制上存在共同炎症通路；针对减少全身炎症的银屑病治疗模式，可以预防或逆转与银屑病和糖尿病共病相关的炎症损伤。 T2DM合并银屑病治疗现状 根据我国2022年版发布的《中国银屑病诊疗指南》[5]，治疗药物被归纳为维A酸类药物、甲氨蝶呤、环孢素、雷公藤多苷、生物制剂、PDE4抑制剂7大类，其中生物制剂治疗银屑病起效快，具有很好的短期和长期疗效，且耐受性良好，国内外已获批用于银屑病治疗的生物制剂包括TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-23抑制剂、IL-17A抑制剂等多种类型，尽管现在有7大类治疗药物，但并不能完全根治或者完全控制银屑病的发生和发展（除了价格昂贵的生物制剂）。 目前临床上治疗T2DM合并银屑病的主要手段是分别施治，加重了患者身体、心理和经济上的三重负担；寻找出同时治疗T2DM和银屑病的药物，且该药物能长期使用、无抗药性、效果明显兼顾抗炎、毒副作用小以及靶向性好，将是这一领域未来发展的趋势。 T2DM合并银屑病诊治新思路 很多新型降糖药物不仅能降糖，还能改善胰岛素抵抗，可能对T2DM合并银屑病患者的治疗带来新思路，越来越多的证据表明，几种用于治疗T2DM的降糖药，包括GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），DPP-4抑制剂，噻唑烷二酮类药物和双胍类，对银屑病的治疗有积极作用，这些降糖药物治疗银屑病的抗炎机制是否独立于减重和降糖效应，值得进一步探索。 GLP-1RA可通过多重通路减少炎症因子的产生，多项研究结果显示，GLP-1RA可以通过减少组织内的炎性细胞因子和免疫细胞的产生，发挥抗炎作用。但目前涉及GLP-1RAs治疗T2DM合并银屑病的相关机制研究不够深入，临床研究均为个案报道和小样本的临床试验，需进一步的证据明确其机制、疗效与安全性。GLP-1RAs治疗T2DM合并银屑病可能的机制包括：减轻炎症反应；减重、调脂；解除高糖毒性。 银屑病与肥胖的关系密切，研究表明[6]，肥胖增加银屑病的患病风险，患有银屑病的肥胖患者其银屑病症状表现更为显著。一些潜在的机制可以解释肥胖和银屑病发生风险增加之间的联系,包括：肥胖引发炎症反应、肥胖增加瘦素水平。减重手术可改善银屑病症状，一项研究发现[7]，减轻体重可作为治疗银屑病的潜在疗法，尤其对于肥胖患者。另外，降脂有效治疗银屑病皮肤损害，2023年一项评估了目前关于不同降血脂治疗对银屑病影响现状的综述发现[8]，银屑病患者使用他汀类等药物可以有效降低银屑病患者的银屑病面积与严重性指数（PASI）评分，起到改善银屑病皮损的作用；猜测其机制与降低血脂，调整体内脂代谢有关。 高糖毒性对于免疫介导的炎症起着核心作用。高糖环境中有一系列潜在有害的免疫原性物质：ox-LDL、AGEs、ROs以及促炎趋化因子和促炎细胞因子等。高糖下过量的ROs可以激活多种转录因子，促进炎症细胞因子IL-1、IL-6和IL-11等细胞因子的基因转录，从而加剧炎症反应，通过刺激NF-kB依赖性促炎性细胞因子(TNF-α)，进一步激活炎症反应的发生，放大并产生新的免疫原性刺激，使巨噬细胞释放大量的促炎性因子，促进单核细胞和淋巴细胞持续聚集。 肠促胰类药物在T2DM合并银屑病治疗的新进展 目前徐教授领导的研究团队在国内开展了多项关于银屑病合并糖尿病机制探索、GLP-1RAs以及DPP-4抑制剂类药物治疗T2DM合并银屑病的相关研究，并取得了初步进展。 研究成果一（临床+动物+细胞研究）[9]：STING-IRF3通路参与了T2DM合并银屑病表现中的炎症反应；抑制STING-IRF3通路的激活可以改善糖尿病患者银屑病的发展，并可靶向开发治疗这些疾病的治疗药物。 研究成果二（动物研究）[10]：利拉鲁肽可以明显改善肥胖糖尿病小鼠的糖代谢和银屑病皮损症状，可能与抑制TH-17下游的炎症因子IL-23、IL-17、IL-22和TNF-α的表达有关，为利拉鲁肽对T2DM合并银屑病患者的治疗提供进一步的理论依据 研究成果三、四（临床研究）[11~12]：利拉鲁肽有效改善T2DM合并银屑病患者的银屑病皮损；尤其对重症银屑病患者的治疗效果显著，安全性良好，治疗机制可能与抗炎、降糖、减重协同有关。T2DM合并银屑病经利拉鲁肽治疗后皮损明显改善，治疗机制可能与抑制炎性因子IL-23、IL-17、TNF-a的表达有关。 研究成果五（动物研究）[13]：DPP-4抑制剂类降糖药物有独特的作用机制，简单来讲则是DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4酶，延长内源性GLP-1活性。DPP-4抑制剂利格列汀给药可显著改善糖尿病合并银屑病小鼠皮肤损伤，如红斑、脱落和增厚；这可能与抑制MAPK/NF-κB通路和下游炎症因子的表达有关。 结语 银屑病与糖尿病关密切，炎症通路与T2DM合并银屑病发病密切相关，很多新型降糖药物不仅能降糖，还能改善胰岛素抵抗，可能对T2DM合并银屑病患者的治疗带来新思路，GLP-1RAs治疗银屑病的作用也引起广泛关注，但目前仍需大型基础及临床试验证实其可行性并完善其作用机制。 参考文献 1.Qureshi AA, Choi HK, Setty AR, et al.[J]. Arch Dermatol, 2009,145(4):379-382. 2.Wan M T, Shin D B, Hubbard R A, et al. [J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2017, 78(2). 3.Qureshi AA, Choi HK, Setty AR, et al.[J]. Arch Dermatol, 2009,145(4):379-382. 4.Korman N J,[J] .Br J Dermatol, 2020, 182: 840-848. 5.中华皮肤科杂志, 2022, 55(3):9.DOI:10.35541/cjd.20210698. 6.Dagfinn Aune, et al. [J]. European Journal of Epidemiology, 2018, 27(11):1440. 7.Je D M E, Azaro E, de Souza C A, et al. [J]. Obesity Surgery, 2006, 16(1):94-97. 8.Matwiejuk Mateusz,et al. [J] .Metabolites, 2023, 13. 9.Xiaohong L, Pin C, et al. J Cell Mol Med. 2022;26(8):2139-2151. 10.Pin Chen, Lu Lin, Xiangjin Xu, et al. [J]. Journal of Dermatological Treatment, 2020:(1-7). 11.Xiangjin Xu, Lu Lin, Pin Chen, et al. [J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 150(2019):(167-173). 12.Lin Lu, Xu Xiangjin, Pin Chen et al. [J] .J Dermatolog Treat, 2020: 1-7. 13.Shao Z, Li X, Xu X, Chen P. Drug Dev Res. 2022;10.1002/ddr.21966.