编者按：原发性肝细胞癌（HCC）为高发恶性肿瘤，近年来系统治疗、免疫治疗和局部区域治疗的有机结合正引领着HCC的临床治疗走向新的高度。近日，在第18届国际肝癌协会（ILCA）年会上，广西医科大学一附院肝胆外科彭涛教授分享了一项针对多结节HCC的初步探索性临床试验。该研究选择卡度尼利单抗（Cadonilimab）联合FOLFOX方案经肝动脉灌注化疗（HAIC）作为新辅助治疗方案，旨在为可切除的、多结节HCC患者提供更为有效的治疗策略。《肿瘤瞭望》及《国际肝病》特邀彭涛教授进行了深度访谈，为广大同道解读该项研究的主要成果及临床意义。
01
基于您在本届ILCA大会上的报告，请您详细介绍下该项研究选择卡度尼利单抗联合FOLFOX-HAIC作为早期多发性HCC新辅助治疗方案的背景和理由？这一组合疗法相比单一疗法有哪些潜在的优势？
彭涛教授：我们这项研究主要针对的是原发性HCC中的一种特定类型——多结节HCC。我们精心挑选了中国临床分型为Ib、IIa期且伴有多结节的HCC患者作为研究对象。
在探讨本研究临床路径选择的依据时，需指出，这两种临床治疗方法——卡度尼利单抗与FOLFOX-HAIC方案，在临床实践中均已有了初步的探索。卡度尼利单抗，作为一种靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，已在晚期HCC的一线治疗中展现出积极的结果。基于这些现有的临床证据，我们有信心将这一药物的应用前移至新辅助治疗阶段，用于相对早中期的HCC患者。
另一方面，FOLFOX-HAIC作为一种介入治疗手段，已在多个国内大型研究中心，如中山大学肿瘤防治中心等的研究中，显示出在中晚期HCC的转化治疗以及具有高危复发因素患者的术后辅助治疗中的临床益处。因此，我们决定将这种在中晚期HCC和术后辅助治疗中已证实有效的临床治疗手段，进一步应用于多结节HCC的治疗中。
为了深入探究是单一治疗路径、联合治疗路径还是两者均能有效提升治疗效果，我们的临床研究设计涵盖了三种方案：单用卡度尼利单抗的药物方案、卡度尼利单抗联合HAIC的组合方案，以及单用HAIC的方案。这样的设计旨在全面评估不同治疗路径的疗效，从而为我们选择最佳临床治疗路径提供坚实的科学依据。
02
能否请您介绍一下该项研究的主要研究成果，以及其背后的临床意义？
彭涛教授：原发性HCC是一种高发的恶性肿瘤，其全球发病率位居第六，而死亡率则高居第三。在中国，该疾病的发病率位列第四，死亡率却是第二。特别值得一提的是，在广西地区，无论是发病率还是死亡率，原发性HCC均超越了肺癌，成为所有恶性肿瘤中的首位，这构成了本研究的重要流行病学背景。
以广西医科大学第一附属医院为例，我们收治的原发性HCC患者中，中晚期病例占据了相当高的比例。具体而言，经过门诊筛选后入院的患者中，能够接受切除或肝移植等根治性治疗的HCC患者比例不足40%，这凸显了手术切除率的低下。更为严峻的是，即使能够进行手术切除，其中仍有30%的患者属于中晚期，这使得原发性HCC的临床治疗效果不尽如人意，复发率居高不下。据全国多个大型中心的统计数据，即使切除后，五年内的复发率仍可高达50%以上。而全国范围内，原发性HCC的五年生存率仅徘徊在12%-14%之间，仅略高于胰腺癌。
针对中晚期患者比例高、手术切除率低、术后复发率高以及远期生存不理想的现状，临床医生需从多维度出发，为这些易复发患者提供更为有效的治疗策略。多结节HCC作为原发性HCC中的一种特殊类型，其患者若病灶数不止一个，则手术切除后极易复发。然而，目前尚未有专门针对多结节HCC的新辅助治疗临床研究设计。因此，我们针对这一临床未满足需求，精心设计了本项临床试验。
在研究过程中，我们采用了三种治疗方案：单用卡度尼利单抗、卡度尼利单抗联合HAIC的组合方案，以及单用HAIC。结果发现，在组合方案的患者中，主要终点——主要病理学应答（MPR，定义为残留活肿瘤≤50%）的获益率最高。这一发现为临床医生提供了重要启示，即系统性免疫治疗与局部介入治疗的结合，可能为多结节HCC患者带来更大的治疗益处。在安全性方面，我们计划入组45例患者，目前已完成了30多例的招募，所有患者的不良反应发生率均处于可控范围。
尽管研究仍在进行中，但我们已观察到一些与多结节HCC临床特征紧密相关的现象。具体来说，接受卡度尼利单抗联合HAIC组合方案治疗的多结节HCC患者，其不同结节在疗效反应上呈现出高度的异质性。部分结节发生了完全性坏死，而部分结节则几乎无反应。这一现象引发了我们对当前原发性HCC治疗手段是否充分考虑了该疾病高度异质性特性的深思。
03
基于当前的研究结果，您认为卡度尼利单抗联合FOLFOX-HAIC作为新辅助治疗方案在未来有哪些潜在的研究方向？
彭涛教授：需要指出的是，我们这项研究只是一个初步的探索性临床试验（pilot study），旨在为多结节HCC的治疗提供新的见解。目前，我们计划招募45例患者，已接近完成目标，但还需大约十例患者以达成预定的样本量。关于MPR及一年无复发生存期（RFS）的数据，尚待进一步获取与分析。
尽管最终数据尚未完全揭晓，但当前已获得的证据促使我们深入思考：在未来，如何进一步优化联合治疗方案，包括系统性药物的调整与局部介入治疗手段的改进。这些优化策略的制定，将基于我们即将获得的初步终点指标，并通过深入分析来指导未来的研究方向。
未来，我们计划在获取这些初步结果后，开展多中心、大样本的研究，以验证并优化当前的联合治疗方案。通过这样的研究设计，能够更准确地评估治疗方案的有效性，并为多结节HCC患者提供更精准、更有效的治疗策略。此外，正如之前所讨论的，多结节HCC对治疗的反应性存在高度的异质性。这一发现提示我们，应充分利用现有的临床资源，深入挖掘那些可能从我们的治疗方案中获益的患者群体。这将是未来此类研究中一个值得深入探索的方向，有望为多结节HCC的个体化治疗提供新的思路和方法。
04
在HCC的治疗中，基于免疫疗法的联合治疗策略已成为该领域的研究热点和主要趋势。您认为这种免疫治疗与HAIC联合治疗模式的未来发展趋势如何？是否有可能成为HCC治疗的新标准？
彭涛教授：这是一个非常好的问题。在全球范围内，以及我国各大医学中心当前开展的临床研究中，联合治疗已成为一种不可逆转的趋势和潮流。众多临床研究设计均围绕系统治疗与系统治疗、系统治疗与局部治疗的组合展开，旨在探索如何让患者获得最大程度的益处。
然而，在原发性HCC的治疗中，我们不能盲目地追求治疗的叠加，即简单地将两年、三年甚至更长时间的治疗方案进行累加。这种一味的加法并非未来治疗的最终趋势。因为随着联合治疗维度的增加，我们会面临诸多挑战，如药物管理的复杂性、不良反应的增多以及经济负担的加重。作为临床研究者，我们必须充分认识到联合治疗的不利一面，这是首要考虑的因素。
其次，我们不能仅仅着眼于药物或某个临床路径的简单叠加。相反，我们应该积极探索新的免疫治疗靶点，寻找更有效、反应更好、疾病控制率（DCR）更高的靶点，以期在现有基础上进一步提高疗效。
再者，我们还需要洞察未来的发展趋势。随着多组学技术在临床上逐渐普及，以及人工智能技术的迅猛发展，这些新技术将为我们临床医生管理更多复杂病例提供有力支持。特别是AI与多组学的结合，有望帮助我们应对之前反复强调的多结节HCC的高度异质性问题。我们相信，在这种新技术手段的辅助下，我们能够克服目前临床上遇到的治疗困难。
综上所述，我认为联合治疗未来的趋势应聚焦于以下三个方向：充分认识联合治疗的不利因素、探索新的免疫治疗靶点，以及利用AI和多组学技术应对多结节HCC的高度异质性。这些方向将引领我们走向更加精准、有效的原发性HCC治疗之路。
彭涛 教授
主任医师、二级教授、博士生导师
广西医科大学第一附属医院大外科主任、肝胆外科主任
广西医科大学第一附属医院国家临床重点专科肿瘤专科带头人
北京医科大学本科、华西医科大学博士、美国哥伦比亚大学暨NIH-NCI博士后
中国医疗保健国际促进会肝胆疾病专业委员会委员
中国医师协会外科学分会肝脏外科专业委员会委员
广西医学会肿瘤学分会主任委员
广西器官移植质量控制中心主任委员
广西抗癌协会肝癌专业委员会
中国医师协会广西分会器官移植专业委员会副主任委员
广西医学会临床流行病学与循证医学分会常务委员
广西医学会普通外科学分会委员会常务委员
美国癌症研究协会(AACR) Associate Member
Liver Int., Annals of Surgery, Toxins, Food and Chemical Toxicology等SCI期刊特邀审稿人
以第一负责人承担国科金、教育部新世纪优秀人才课题等10余项
在Gut., Ann Surg. Hum Genet., Ann Surg Oncol., Carcinogenesis, Cancer Letters等杂志发表 SCI 收录研究论文 100余篇
获得省级科技进步二等奖3项
