编者按：第18届国际肝癌协会（ILCA）年会于2024年10月17—19日在加拿大多伦多举行。本次大会上,美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）大卫·格芬医学院的Richard S. Finn教授报道了真实世界REFINE研究的最新亚组分析，结果表明在接受瑞戈非尼治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中，接受过经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）的患者具有更好的生存获益趋势。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心元云飞教授介绍和点评该研究如下。
研究简介在常规临床实践中接受瑞戈非尼治疗的不可切除肝细胞癌患者的观察性研究（REFINE）：根据先前的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）的亚组分析
背景瑞戈非尼被批准用于治疗索拉非尼治疗后疾病进展的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者，这一批准是基于 III期RESORCE试验中总生存期（OS）改善。国际前瞻性观察性研究REFINE研究（NCT03289273）证实了瑞戈非尼在广泛uHCC患者群体中的安全性和有效性，这与RESORCE的结果一致。这项REFINE研究的亚组分析根据先前的经动脉化疗栓塞（TACE）和经动脉放射栓塞（TARE）对患者进行了评估。
方法REFINE研究纳入了符合当地卫生局批准的标签、登记前由医生决定使用瑞戈非尼治疗的uHCC患者，主要目标是评估安全性（根据MedDRA v25编码；根据NCI CTCAE v4.03分级）以及由于治疗相关不良事件（TEAEs）导致的剂量调整。次要终点包括OS和治疗持续时间（DoT）。
结果共有1005例患者可供评估。基线时，中位年龄为66岁，83%为男性，62%为BCLC C期，82%的ECOG PS为0或1，55%来自亚洲。大多数患者曾接受过索拉非尼治疗（96%），10%的患者曾接受过免疫检查点抑制剂。大多数患者（58%）既往接受过TACE，3%的患者接受过TARE。在接受过TACE的患者中，68%来自亚洲，而只有29%接受过TARE的患者来自亚洲。总体而言，基线特征在亚组间是一致的。接受过TACE或TARE治疗的患者的整体安全性概况与未接受过的患者相似。接受过TACE治疗的患者具有更长的中位OS（log-rank P = 0.03），中位OS（95% CI）达到了41.7个月（38.7, 45.5）。接受过TARE治疗的患者的OS获益趋势也相似（log-rank P = 0.47），中位OS（95% CI）为35.1个月（25.7, 51.2）。
结论在瑞戈非尼治疗的患者中，与没有接受过TACE的患者相比，接受过TACE治疗的患者具有OS获益。这种趋势在接受过TARE治疗的患者中也较明显，尽管分析中的患者数量很少。
研究点评瑞戈非尼是一种口服的多激酶抑制剂，可阻断肿瘤生长和进展过程中的多种蛋白激酶，包括血管形成（VEGFR1—3、TIE2）、肿瘤增殖（KIT、RET、RAF-1、BRAF）、肿瘤微环境（VEGFR3、PDGFR、FGFR）以及肿瘤免疫（CSF1R）的激酶。国际多中心Ⅲ期RESORCE研究[2]的阳性结果，使得瑞戈非尼成为第一个获批的uHCC二线靶向治疗药物，真实世界REFINE研究[3]进一步验证了瑞戈非尼的疗效和安全性。RESORCE研究发表至今已过去7年（Lancet,2017），在此期间，国内外进行了大量的中晚期HCC介入联合系统治疗的探索，其中TACE联合靶向治疗是较为常见的探索方案。
理论上，TACE等介入治疗除了能够降低肿瘤负荷以外，还可以和靶向治疗、免疫治疗发挥协同抗肿瘤作用，主要由于这些综合治疗手段能够促进肿瘤血管正常化、改善免疫微环境和促进肿瘤抗原的释放[4-5]。因此，在TACE治疗基础上联合靶向、免疫等系统治疗，或可进一步提高疗效和增加生存获益。这次ILCA报道的REFINE研究亚组分析再次验证了这一理念，在瑞戈非尼治疗的患者中，接受过TACE或TARE的患者表现出更好的生存获益。
联合治疗的耐受性是临床较为关注的问题之一，在这项研究中，总体上接受过或未接受过TACE（50% vs 58%）患者的≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）发生率相当，表明TACE联合瑞戈非尼没有增加不良反应。
当然，这是一项真实世界研究，具体的介入治疗时机、次数等情况并不清楚，但总体上患者是可以耐受的，接受过或未接受过TACE（30% vs 32%）患者的停药率相当。国内曾回顾性报道过瑞戈非尼联合TACE用于uHCC二线治疗，结果显示有较好的ORR（42.3%）和DCR（66.1%），仅有9例患者出现3/4级不良反应[6]。这些结果都验证了TACE联合瑞戈非尼用于晚期HCC治疗的可行性。
随着靶向、免疫治疗的发展，近年来有了更多的TACE联合治疗探索，尤其是TACE作为中期HCC治疗标准，在此基础上联合靶向、免疫治疗已经积累了丰富的循证医学证据。例如，今年ESMO大会报道的Ⅲ期LEAP-012研究[7]中，在TACE基础上联合“可乐组合”（帕博利珠单抗＋仑伐替尼）用于中期肝癌可显著改善无进展生存期（PFS：14.6 vs 10.0个月；HR 0.66，P=0.0002）；而既往报道的Ⅲ期EMERALD-1研究[8]中，局晚期肝癌患者在TACE基础上联合“D+B”（度伐利尤单抗＋贝伐珠单抗），同样可以显著改善PFS（15.0 vs 8.2个月，HR 0.77，P=0.032）。
综上所述，TACE等介入治疗与靶向、免疫联合治疗具有良好的协同增效机制，随着药物组合的丰富以及治疗范围的拓展，该联合治疗方案有望为HCC带来更多治疗变革，造福更多患者。
参考文献
[1]Richard S. Finn, et al.OBSERVATIONAL STUDY OF PATIENTS WITH UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA TREATED WITH REGORAFENIB IN ROUTINE CLINICAL PRACTICE (REFINE): SUBGROUP ANALYSIS BY PRIOR TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION (TACE) AND TRANSARTERIAL RADIOEMBOLIZATION (TARE).ILCA 2024;P-69
[2]Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):36. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32615-0]. Lancet. 2017;389(10064):56-66. doi:10.1016/S0140-6736(16)32453-9
[3]Richard S. Finn,et al.Real-world dosing of regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final analysis of the prospective, observational REFINE study. Journal of Clinical Oncology,Volume 41, Number 4_suppl. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.518
[4]Perfahl H, Jain HV, Joshi T, et al. Hybrid Modelling of Transarterial Chemoembolisation Therapies (TACE) for Hepatocellular Carcinoma (HCC). Sci Rep. 2020;10(1):10571. Published 2020 Jun 29. doi:10.1038/s41598-020-65012-1
[5]Tachiiri T, Nishiofuku H, Maeda S, et al. Vascular Normalization Caused by Short-Term Lenvatinib Could Enhance Transarterial Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma. Curr Oncol. 2023;30(5):4779-4786. Published 2023 May 5. doi:10.3390/curroncol30050360
[6]Wang H, Xiao W, Han Y, et al. Study on safety and efficacy of regorafenib combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma after first-line targeted therapy. J Gastrointest Oncol. 2022;13(3):1248-1254. doi:10.21037/jgo-22-395
[7]Llovet JM, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) +pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study.2024ESMO LBA3.
[8]Riccardo Lencioni,et al.EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization.Journal of Clinical Oncology,Volume 42, Number 3_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.LBA432
元云飞 教授
中山大学 二级教授、二级研究员、一级主任医师、博士生导师
中山大学附属肿瘤医院肝脏外科主诊教授
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI
专长：肝脏肿瘤的外科治疗和介入治疗
中国医师协会外科医师分会肝脏外科专家工作组专家委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会主任委员
《Cancer Communications》编委
《中华普通外科学文献电子版》编委
《中华肝脏外科手术学电子版》编委
《岭南现代临床外科》编委
