天启年间，西南地区发生了土司叛乱 。水西宣慰使安位的叔父安邦彦与永宁宣抚使奢崇明各自起兵叛乱，对西南地区造成了重大影响。也是西南地区，在亳州之战以后的另一场大规模的战争。明朝废了九牛二虎之力才平定此乱。奢崇明安邦彦分别在天启元年，天启二年起兵造反。奢安两人起兵之后，对西南地区造成了极大破坏。时间从天启元年，一直到崇祯三年前后，历时九年时间方才平定。由于天启年间辽东战事十分紧张由于天启年间辽东战事十分紧张，于是冠军对于西南地区土司们麾下士兵的征用也比较频繁，天启元年九月奢崇明派遣麾下，将领到重庆索要安家银50余万两，明朝政府仅发给四万两，而且四川巡抚许可求核查军队后，准备将兵是遣返大半，于是奢崇明麾下兵将以此为借口，常驻重庆奢崇明派遣棋子带兵三万钱来策应，兵马一到，奢崇明部下，将明朝重庆官员杀死大半，宣布起兵。

奢崇明先后攻陷了新都、遵义、内江、泸州等几十个州县和卫所，十月逼近成都。当时成都周围已无险可守，左布政使朱燮元率兵抗敌，十月成都护城河已经干涸。说崇明麾下士兵通过其土为山的办法躲避官军攻击，并在高处用弓弩射击城内。朱燮元派人深夜出城火烧奢崇明军营，又引来都江堰之水灌满护城河，此后明朝各路援军逐渐抵达，奢崇明也派来援军，双方陷入僵持。奢崇明强攻成都失败，与此同时，猪血元派人前往石柱地区。请住手石柱地区的秦良玉出兵援助。天启二年正月二十八日，秦良玉先后拿下了奢崇明部队占据的观音寺青山蹲等几个大寨成都被围时间长达百日，至此得以解围。天启二年二月，水西安氏实际上的当家人安邦彦造反，派军围攻贵阳，贵阳全城官员百姓日夜抵抗安邦焰暴跳如雷，于是将贵阳城外军民的坟墓都挖了出来。明朝时任贵州巡抚王三善兵解围贵阳，天启三年十月，王三善率军渡过乌江孤军，深入后援不济，天启四年正月退兵，退兵途中，遭人杀害。

崇祯元年，崇祯皇帝下令让朱燮元总督桂香云川广五省军务，全权负责脚除叛乱。崇祯二年八月，奢崇明自称大梁王，安邦彦自称大长老。合力围攻永宁。朱燮元先派遣部队诱敌，深入在叛军到达永宁时，兵分三路进攻，叛军最终击败叛军，奢崇明安邦彦二人被杀，崇祯三年春水西土司安慰上表乞降，至此，奢安之乱平定。明朝将永宁地区改土归流摄永宁卫与四十八屯 ，属叙州府管辖，加强了对这一地区的控制。