阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）的Tau研究出现了一个值得关注的新方向。发表于Neuron的最新研究“Tau-induced mitochondrial reverse electron transport drives neurodegeneration”提出：异常Tau的毒性可能不只是聚集、形成神经原纤维缠结或破坏细胞骨架。磷酸化Tau还能进入线粒体，与呼吸链复合体I相关蛋白NDUFS3相互作用，直接扰乱神经元最核心的能量系统。这把Tau研究从“蛋白聚集”进一步推进到了“亚细胞器功能失调”。

更关键的是研究发现了reverse electron transport（RET）。Tau与NDUFS3作用后，可诱导线粒体电子逆向传递，增加ROS并触发炎症；而氧化应激又能促进更多Tau磷酸化。于是可能形成一个自我强化回路：异常Tau→线粒体RET→ROS→Tau进一步磷酸化→更多线粒体损伤。神经退行性疾病最棘手的地方，往往不是某个单一异常，而是病理过程一旦启动，就逐渐获得“自我维持”的能力。

这项研究最值得药物研发关注的，并不是又增加了一个Tau靶点，而是改变了问题本身。过去的核心问题是“如何降低或清除Tau”，下一步可能要问：“究竟哪一种Tau、在哪个细胞区室、通过什么蛋白相互作用产生真正的神经毒性？”研究中阻断Tau-NDUFS3相互作用后，动物模型的相关病理以及学习和记忆得到改善。如果能够选择性切断毒性功能，同时保留Tau正常生理功能，治疗窗口可能与单纯清除Tau完全不同。

降低MAPT可能不仅意味着Tau数量下降30%、50%或70%。如果Tau-线粒体之间确实存在正反馈系统，那么治疗可能存在一个关键阈值：当Tau降低到维持反馈回路所需水平以下，整个病理网络可能发生非线性坍塌。因此未来真正重要的不只是knockdown百分比，还包括脑区暴露、胞内Tau species、治疗时间窗口，以及能否用线粒体功能和RET相关biomarker证明病理回路已经被切断。