介绍

HaileyeHailey病，也称为家族性良性天疱疮，是一种罕见的起疱性遗传病。导致HaileyeHailey病的遗传异常是ATP2Cl基因的常染色体显性突变，该基因编码P型Ca(21) 转运ATP酶。Ca(21) 信号传导受损可导致表皮桥粒发育中断，从而导致棘层松解。HaileyeHailey病通常在摩擦部位出现疼痛、红斑和糜烂性病变，包括乳房下区域、腹股沟皱襞和阴囊。病变由红斑基底上的微观小松弛囊泡组成，最终随着结痂、鳞屑和肥厚的营养生长而侵蚀。由于疼痛、活动受限和美观问题，HaileyeHailey病会严重损害患者的生活质量。除了对生活质量产生负面影响外，HaileyeHailey病还会增加患者的感染风险。由于表皮屏障功能被破坏，HaileyeHailey病的病变特别容易被金黄色葡萄球菌和念珠菌定植，从而进一步恶化棘层松解症。

HaileyeHailey病有多种治疗方法，但许多患者的治疗仍然具有挑战性，并且一些患者对典型的治疗方式难以治愈。可用的治疗方案包括局部和全身抗菌治疗，包括四环素特别有效。其他治疗方案包括但不限于糖皮质激素、磨皮术、二氧化碳激光汽化、纳曲酮和全身性维A酸。

Upadacitinib是第二代JAK抑制剂，对JAK1酶具有选择性。Upadacitinib已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗银屑病关节炎和特应性皮炎。乌帕替尼在治疗HaileyeHailey病中的效用此前尚未在文献中记录。乌帕替尼已成功用于治疗大疱性类天疱疮，这也是一种棘层松解性疾病。本病例报告强调 upadacitinib作为难治性 HaileyeHailey病患者的一种可能的治疗选择。

案例展示

一名65岁的白人女性因成年早期以来胸部、大腿、腋窝和背部下部广泛出现的红斑糜烂性斑块来我们诊所接受评估和治疗（图 1）。

患者报告说，她的父亲也有类似的情况。她的病史以高血压、高脂血症和抑郁症为显着。她正在服用氨氯地松树每天5毫克，阿托伐他汀每天10毫克，帕罗西汀每天30毫克。剃须活检显示角化不良和伸长的真皮乳头“绒毛”，延伸到由单层基底细胞排列的腔隙中（图 2）。

这与兼容aHaileyeHailey病的诊断。患者接受曲安西龙、外用庆大霉素、卡泊三烯、米诺环素、氟康唑、阿维A、氨苯砜、dupilumab和低剂量纳曲酮（每天滴定高达 15 mg）治疗，部分缓解；然而，她从未完全清醒，并且每年都会出现数次严重的症状。她最近接受了每天300毫克环孢素、0.1%庆大霉素乳膏和 0.1% 曲安奈德乳膏的治疗，这些治疗均在开始使用upadaciti-nib前约3个月停止。间歇性使用泼尼松和环孢素疗程后，她的病情得到了最大程度的改善，但由于长期使用存在毒性风险，她不得不停止治疗。

在用尽所有治疗方案后，患者同意尝试乌帕替尼，患者开始每天服用15毫克治疗。患者在开始治疗前完成了所有必要的实验室检查，包括全血细胞计数、完整代谢检查、空腹血脂检查、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、丙型肝炎病毒和QuantiFERON-TB Gold。治疗12周后，她的基线和重复实验室检查均在正常范围内。她之前也接种过 Shingrix 疫苗。在4周的随访中，她的所有活动区域均已愈合，仅残留一些炎症后红斑（图 3）。截至今天撰写本文时，患者已经清醒16周，没有发生任何明显的不良事件，包括任何重大的实验室变化。

讨论

许多细胞因子和所有干扰素都会激活JAK以及信号转导子和转录激活子 (STAT)。与 HaileyeHailey 病相关的皮肤屏障缺陷可能会引起继发性Th2介导的炎症。先前已探索过针对Th2介导途径的治疗功效。Dupilumab已证明对 HaileyeHailey 病的治疗有效。dupilumab 的机制包括抑制Th2介导的白细胞介素 (IL) 4和IL-13信号传导。先前的研究探讨了IL-4和IL-13在人类角质形成细胞 Ca(21) 动员中可能发挥的作用。在一项研究中，角质形成细胞暴露于高水平的 Ca(21) 会导致 Ca(21) 快速动员到角质形成细胞中。相反，IL-4和IL-13处理的细胞显示 Ca(21) 流入的峰值幅度显着降低。

值得注意的是，Th2介导的IL-4和IL-13与JAK1和STAT6信号通路相关。upadacitinib 在JAK1抑制中的作用可能可以解释在这种情况下观察到的 upadacitinib 的功效，因为JAK的抑制可阻止炎症细胞因子利用JAK/STAT途径。如上所述，upadaciti-nib已显示出治疗大疱性类天疱疮的功效。先前的证据还表明，JAK抑制剂对其他炎症性皮肤病有效，包括特应性皮炎、斑秃、牛皮癣和白癜风。尽管需要更多的研究来进一步阐明JAK抑制剂在治疗炎症性皮肤病中的作用，但 JAK抑制剂在这些疾病中的使用是有前景的。

总之，我们的案例证明了upadacitinib成功治疗了难治性HaileyeHailey病，upadacitinib是一种新型JAK-1抑制剂，已被批准用于多种皮肤科适应症。尽管这是一个单一案例，但它为upadacitinib在治疗历史上难以治疗的皮肤病理学方面的另一个潜在用例提供了证据。