痛风是一种常见的炎症性关节炎，其患病率和发病率均呈上升趋势。因此，难治性和慢性痛风的治疗已引起人们的关注。痛风的发作与高尿酸血症下尿酸钠结晶沉积有关。有趣的是，急性痛风发作通常会在7-10天内自行缓解，许多研究已经证实痛风发作可以自行缓解。然而，痛风自发缓解的潜在机制需要进一步阐明。在本文中，我们总结了与痛风自发缓解相关的作用和机制，这对于了解其发病机制和开发潜在的靶向治疗至关重要。
由尿酸钠 (MSU) 晶体慢性沉积引起的痛风是成人中最常见的炎症性关节炎。痛风发作通常是自限性炎症反应，表现为关节发红、肿胀和剧烈疼痛在7-10天内消失，可能与转化生长因子 β1 (TGFβ1) 等抗炎因子的快速诱导有关。白细胞介素 (IL)-10 和可溶性肿瘤坏死因子 (TNF) 受体以及细胞内细胞因子负调节因子，如细胞因子诱导型含有 SH2 的蛋白和调节性免疫细胞。然而，难治性和慢性痛风的患病率和发病率持续增加。因此，问题是可以从痛风发作的自发缓解中学到什么，这将有助于难治性和慢性痛风患者的治疗。
研究表明，中性粒细胞不仅参与急性炎症的产生，还参与炎症的自我缓解。吞噬MSU晶体后，中性粒细胞会形成中性粒细胞胞外陷阱 (NET)，这一过程称为 NETosis，并释放炎症细胞因子。值得注意的是，中性粒细胞达到阈值并且大 DNA/MSU随后形成晶体结构，称为聚集中性粒细胞胞外陷阱（aggNET）。AggNET隔离促炎细胞因子和趋化因子，供丝氨酸蛋白酶降解，从而缓解痛风发作。
2021年，与瓜氨酸组蛋白H2A和H4结合的CIT-013作为针对NET形成和清除的一流人源化治疗抗体在1期临床试验中进行了测试。CIT-013可能进一步开发用于治疗痛风。痛风发作后期，活化的中性粒细胞通过吞噬作用吞噬垂死的中性粒细胞，可促进TGFβ1的产生，消除炎症反应。此外，非巨噬细胞对垂死中性粒细胞的炎症吞噬作用与痛风发作的自发缓解有关。同时，尽管TGFβ1治疗自身免疫性疾病的研究因肿瘤发展而失败，但单次或几次剂量可能对急性痛风治疗有益。
IL-1β是巨噬细胞分泌的一种炎症细胞因子，在痛风中也起着至关重要的作用。在多项临床试验中发现卡那奴单抗对于急性痛风性关节炎的短期控制有效且耐受性良好。巨噬细胞摄取MSU晶体会诱导NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3 (NLRP3) 炎性小体的激活，进而导致 caspase-1 前体 (procaspase 1) 的激活，从而将 pro-IL-1β转化为具有生物活性的IL -1β。
临床上，秋水仙碱通过抑制NLRP3炎性体中MSU晶体的活化，从而阻断IL-1β的释放来缓解痛风炎症。Anakinra是一种重组人IL-1Ra，是第一个被批准用于治疗类风湿关节炎的生物制剂。它通过竞争性抑制 IL-1和IL-1 I型受体 (IL-1RI) 之间的结合来阻断IL-1的生物活性。有趣的是，急性痛风患者的滑液（SF）与骨关节炎患者的SF相比，其IL-1Ra水平显着更高。此外，IL-1Ra与血清尿酸和炎症标志物呈正相关，两项随机对照试验报告了使用阿那白滞素治疗痛风发作。
痛风患者的TNF-α水平显着升高。此外，TNF-α和MSU的组合可显着诱导前体 IL-1β。此外，MSU可以通过局部细胞坏死间接促进pro-IL-1β的产生，从而释放损伤相关分子模式 (DAMP)，刺激巨噬细胞或树突状细胞产生TNF-α。在痛风炎症的发展过程中，可溶性物质的水平SF中TNF受体I (sTNFRI) 和II (sTNFRII) 显着升高。病例报告表明TNF-α拮抗剂依那西普联合非布索坦治疗难治性痛风显示疗效。除了治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎外，依那西普目前在临床上用于治疗急性难治性痛风发作。
CD14是巨噬细胞对MSU晶体摄取、caspase-1激活和IL-1β产生的先天免疫反应的近端点。在CD14敲除小鼠中观察到 MSU 摄取显着减少。膜结合CD14 (mCD14) 和可溶性 CD14 (sCD14) 与 Toll 样受体 (TLR) 配合促进先天免疫反应。我们发现痛风患者外周血单个核细胞上mCD14的表达显着降低。此外，血清sCD14水平显着降低，并与C反应蛋白水平呈正相关。MSU刺激健康志愿者的单核细胞/巨噬细胞后，CD14表达也直接降低。因此，MSU诱导的炎症中 CD14 产生的减少可能有助于自发缓解，而阻断CD14功能可能对难治性痛风有用。事实上，IC14（一种嵌合单克隆抗体）是一种潜在的抗CD14治疗剂，已在 COVID-19 患者中进行了研究。因此，IC14也可能通过阻断CD14、DAMP 和 MSU 的相互作用，从而减弱 NLRP3/IL-1β 途径来治疗痛风。
IL-1家族成员IL-33和IL-37已知是IL-1β信号传导的负调节因子，其抗炎特性已在多种疾病模型中得到证实。我们之前表明，痛风患者中IL-33增加，并且外源性IL-33在MSU诱导的急性炎症中减少中性粒细胞募集和IL-1β产生，尽管 IL-33可以通过增强中性粒细胞流入来减轻脓毒症盲肠结扎和穿刺引起的实验性脓毒症的感染部位。痛风石性痛风患者的 IL-37 水平显着升高，携带独特罕见 IL37 变异体的患者会影响 IL-37蛋白结构，从而影响其抗炎功能，痛风发病年龄较轻或较晚。严重的疾病表型。此外，施用重组IL-37可以抑制MSU晶体引起的炎症。除了TGFβ1之外，这些调节性细胞因子可能是难治性痛风的潜在治疗剂。
结论
目前，难治性痛风患者数量持续增加，如何控制难治性痛风患者急性发作是亟待解决的临床问题。痛风急性炎症的治疗主要依靠非甾体类抗炎药、秋水仙碱等糖皮质激素；然而，难治性痛风是一种持续的临床表现，其特征是无法将血清尿酸浓度降低到目标 6.0 mg/dL 以下，MSU沉积和痛风石形成增加，以及慢性炎症性关节炎、反复发作的持续症状。难治性痛风患者通常对这些药物反应不佳或有禁忌症。
靶向治疗，包括生物制剂和靶向合成小分子药物，已广泛应用于其他炎症性关节炎疾病，如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎，并取得了可喜的效果。我们希望难治性痛风患者能够接受与类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者类似的靶向治疗。通过阐明痛风的发病机制和自我缓解机制，我们发现了许多潜在的治疗靶点（图1）。幸运的是，一些药物已经获得批准或目前正在进行临床试验。我们相信痛风的靶向治疗即将到来，为难治性痛风患者带来可喜的缓解。
