一直以来，磨玻璃肺癌等同于预后好，而MRD持续阴性也一直被认为是临床治愈的替代指标。
所以，当磨玻璃肺癌遇上MRD持续阴性时，正常应该是表现出极好的预后。
可是，最近我接诊了一个患友，磨玻璃肺癌，做了标准肺癌根治术，术后MRD随访持续阴性，却在术后1年出现复发。
为什么？
病例资料
首先，这是患者的术前CT报告：磨玻璃密度肿块，最大径46mm。
在完善其他检查后，未见明确转移迹象，2023.7.11接受标准的肺叶切除配合系统的纵隔淋巴结清扫。
术后病理回报，低分化浸润性腺癌，30%高侵袭成分（20%复杂腺体+10%微乳头），合并脉管癌栓。
清扫淋巴结未见转移证据，0/16。
术后做了基因检测，EGFR 21 L858R突变，突变丰度28.4%，除此之外还携带了TP53突变（丰度48.3%）和PI3KCA突变（丰度21.7%）。
术后未进行靶向治疗，定期随访的同时，在国内某头部平台开展MRD随访：
在2023.7.22、2023.9.4、2024.1.17以及2024.5.30检查，间隔时间合理，持续阴性。
2024.7.22，复查发现颅内转移。
所以，磨玻璃肺癌术后1年，在MRD持续阴性状态下复发，问题到底出在哪里？
原因分析
初看这个患者的病情，我也觉得很不可思议。
一方面，尽管病灶较大，但是报告上的“磨玻璃密度病灶”却是可以给人很大的安心。
另一方面，这个患者也接受了标准的肺癌根治术，手术方式、淋巴结清扫本身没有问题。
而且，患者本人还接受了国内头部平台的MRD持续密切随访，检测质量同样可以保障。
可为什么还会出现这种情况呢？
我要来了电子版影像资料，发现了端倪。
第一、磨玻璃密度病灶≠磨玻璃病灶。
这是从电子版资料上截取的图片，可以看到病灶绝大部分呈实性改变（红色箭头），尽管有部分区域（绿色剪头）密度偏低，部分呈磨玻璃状态，但中间的实性成分一直没有间断过。
而调整到这个层面，我们可以看到，病灶几乎通体呈纯实性改变，和磨玻璃肺癌相去甚远。
所谓的磨玻璃密度，说的只不过是病灶内部有一小片区域密度偏低，呈磨玻璃样而已，但并不等于这个病灶可以定义为磨玻璃肺癌。
现阶段关于磨玻璃肺癌的定义，基于实性成分百分比进行，即CTR。
简单理解，病灶当中的实性成分最大径/病灶的最大径，当这种情况下的比值<1，即可认为磨玻璃。
所以我们看到下面这两个病灶，病灶的上面是标准的磨玻璃，而病灶的下面，尽管内部散在一些磨玻璃区域，但依然是纯实性结节（CTR=100%)。
磨玻璃肺癌的定义是很严格的，它要求有一片连续的磨玻璃成分，蔓延出来最终导致得到的实性成分最大径，不如病灶的最大径才行。
而绝不是说，病灶内部有磨玻璃密度区域就可以。
第二、手术彻底≠没事。
当第一个逻辑理清楚后，后面的情况就比较顺理成章了。
既然是一个纯实性结节，那就存在复发风险，此时病灶的最大径已经突破3cm，达到T2水平。
IB期肺腺癌，按2016年公布的权威数据，其5年生存率仅有68%，复发风险较大。
2023年，<胸外科年鉴>曾经发表过一项回顾性研究，探索EGFR驱动基因和影像表现的交互作用。
分析发现，EGFR可以驱动肺癌发生发展、并带来更差预后的高危特点，只有在实性病灶才存在，而在磨玻璃肺癌中并不明显。
更何况，这个实性病灶除了携带EGFR，还携带脉管癌栓高危因素，那复发的风险只会更高。
但是这种情况，患者没有接受术后的辅助靶向治疗，而只是进行了单纯的随访处理，治疗强度不够。
第三、MRD持续阴性≠彻底没事。
这个患者，在国内头部平台密切监测MRD，截至复发，持续阴性。
该怎么解释？
因为这个患者出现的是单纯的颅内进展，而颅外相关检查未见明确转移病灶。
是的，即便是最好的平台测出的MRD状态，鉴于血脑屏障的存在，也无法准确预测单纯的颅内进展事件。
广东省人民医院曾在2022年在<Cancer Discovery>上刊载了MRD术后随访的前瞻性观察性临床研究。
在这个研究中，作者纳入肿瘤最大径大于2cm、I~III期、且接受彻底手术治疗的非小细胞肺癌患者261例，评估其ctDNA-MRD对预后、复发乃至辅助治疗决策的影响。
最终，全组有5名患者在随访阶段出现单纯性脑转移，其中仅有1名检测发现MRD阳性。
即颅内转移，而颅外控制良好。
写在最后
现阶段，针对早期肺癌的预后评估，单靠TNM分期已经难以做到。
同样是I期肺癌，为什么有的人五年、十年不复发，而有的人半年、一年就转移？
这背后的风险评估，其实是影像、病理、基因三个方面在相辅相成。
在这个患者当中，其实每一点都可以抠出危险因素。
影像上，磨玻璃密度下，是一个纯纯的大实性肺癌，凶神恶煞；
病理上，30%的高侵袭成分，低分化的同时还带着脉管癌栓的高危因素。
基因上，携带着EGFR这样的强势驱动，只会给肿瘤赋予更大的侵袭特性。
所以，影像高危，病理高危，基因还是高危。
而这样的危险境地，却没有开展术后靶向治疗，由此导致快速复发，是非常可惜的。
这背后，或许是磨玻璃密度带来的风险误判，或许是MRD持续阴性带来的虚假繁华，又或许是达标的手术带来的过分乐观。
这个病例，提醒我们需要随时随地保持足够的警醒。
作为医生，在面对每个具体的病例时，别忘了悬在头顶的那把达摩克利斯之剑。
而作为患友，在面对各种看正常的检查结果下，在宽慰自己的同时，也别忘了多找一些专家咨询评估。
毕竟，四周暗潮涌动，小心方保平安。
