肺癌手术以后为什么要上辅助治疗？
因为分期进展，肿瘤的种子播散全身，而单靠手术效果不好，术后辅助治疗的目的在于提高手术疗效。
在过去，术后辅助的标准治疗方案是4~6个疗程的含铂双药化疗，副作用很大，而效果却不明显。
但在靶向治疗开发后，得益于高度的选择性，稳定的疗效与较小的副作用，靶向治疗在术后辅助治疗领域取得了非常优异的循证医学证据，术后辅助靶向治疗已经成为标准，挽救了千千万万患者的生命。
术后辅助靶向的时间
针对EGFR突变非小细胞肺癌的术后辅助靶向治疗，目前的主流治疗方式有Evidence和ADAURA两种模式。
前者，是埃克替尼口服两年；后者，是化疗/不化疗+奥希替尼口服三年。
两相比较，EVIDENCE研究开展较晚，目前尽管有证据表明其可有效延长肺癌术后复发，但缺乏总生存获益数据。
反观ADAURA，三年口服不仅可以带来更小的复发风险，而且实现了更好的总生存。
但，今年ICTAN研究结果的发布，填补了埃克替尼术后总生存的数据空白。
而且它用数据告诉我们：
化疗联合埃克替尼，根本不用吃三年，一样可以实现非常漂亮的疾病控制和总体生存！
ICTAN研究
ICTAN由中山大学肿瘤防治中心王思愚教授发起，是一个研究者发起的国内多中心、随机对照III期临床研究。
研究拟纳入318例II-IIIA期携带EGFR突变非小细胞肺癌患者，在术后完成至少两程辅助化疗后开始随机，1:1:1分配至埃克替尼12个月组、埃克替尼6个月组和单纯观察组。
研究入组自2014年7月开始，2021年12月结束，最终纳入患者251人，其中，埃克替尼12月组（N=84）、埃克替尼6月组（N=84）、观察组（N=83）。
结果一：埃克替尼组实现更长的疾病控制时间
▲ 点击图片后可放大查看
上图是ICTAN的DFS数据图，可以看到，在埃克替尼组，无论是口服6个月还是12个月，均可实现更好的疾病控制，差异均达到统计学意义。
数据显示，在化疗基础上，额外引入埃克替尼将使复发风险显著降低60%。
中位DFS：口服12个月 vs 口服6个月 vs 观察=61.8月 vs 63.2月 vs 23.7月
即便区分到不同的分期人群，这样的差异依然十分明显。
▲ 点击图片后可放大查看
结果二：埃克替尼组实现更长的总生存时间
总生存数据应该是ICTAN最大的研究亮点。
可以看到，截至末次随访，一线的埃克替尼口服治疗带来了显著改善的总生存结局，无论是口服6个月组还是12个月组，均可使死亡风险显著降低45%，把5年生存率直接从对照组的65%提升到75%水平。
▲ 点击图片后可放大查看
针对观察组复发的56例患者，有超过3/4的比例直接采纳了更加优效的靶向治疗，包括55.4%的一代、5.4%的二代和16.1%的三代。
而针对埃克替尼组复发的79例患者，有30名没有尝试额外的靶向治疗，占比38.0%。
这说明，ICTAN研究的后线诊疗方案相对是匹配的，埃克替尼组的生存获益更多源自一线应用的强势疗效。
化疗的作用
在我看来，ICTAN之所以能取得如此漂亮的数据，或许有一部分需要归因于联合化疗的应用。
结合既往的循证医学证据，影响靶向用药耐药时间的主要有三个因素，即基因特点、干预模式和肿瘤负荷。
这里的干预模式，就是联合用药下更多样的干预方法，能有效克服单纯靶向用药的单一治疗模式，延缓耐药发生。
讲到这，可能会有朋友argue，郑医生，ADAURA研究都说奥希替尼的疗效是独立于化疗而存在的，不管加化疗还是不加化疗，他们都能得到阳性结果。
这句话只对了一半，奥希替尼确实有效是个好药，但是ADAURA有这么好的效果，不能都算到奥希替尼身上，而罔顾化疗的功效。
这里面有两个方面的循证医学证据：
第一、联合化疗的FLAURA2取得了比FLAURA更长的肿瘤控制时间。
针对晚期肺癌，单药奥希替尼中位控制时间18.9月（FLAURA），而联用化疗后，这个控制时间达到28.5月（FLAURA2）。
所以，化疗加上去，奥希替尼效果更好。
第二、ADAURA数据显示，联用化疗可以取得更好的治疗效果。
▲ 点击图片后可放大查看
这是ADAURA分析中非常有烟雾弹的一张图。
按单个图来看，相关的解释就是，无论在化疗还是不化疗人群中，使用奥希替尼都可以带来更好的效果；
按左右比较来看，化疗不化疗确实不会影响希替尼组的生存数据，因为两组患者的曲线高度一致，奥希替尼治疗的5年总生存率都是87%、88%水平。
但是，有一个问题被忽略了，就是化疗与否本身是和分期密切相关的。
上图是ADAURA研究中各分期患者联用化疗的比例。
可见，IB期中联用化疗比例在25%左右，到了II期升到70%的水平，再到IIIA期则达到80%的水平。
简单来说，联用化疗组的患者，分期更晚。
这时候，当我们重新看回上面那张图，解释就变成这样：
原本应该效果更差的分期更晚的患者，通过化疗联合奥希替尼的治疗手段，取得了和分期更早但单纯使用奥希替尼的患者相当的治疗效果。
所以，是化疗抹平了两个群体之间的原本应该出现的生存差异！
ICTAN合理的研究设计，利用更多样的干预模式，提高了靶向治疗的效果，而最终以更短的用药时长，实现了DFS、OS双终点的阳性结局。
更短用药时长的背后，是更节省的药物经济学、更低的毒副作用、和更高的生活质量。
而更简单的一代用药背后，是更好克服的耐药机制，和更有掌控力的后线方案。
便宜，安全，省心，放心，不正是埃克替尼的优势所在？
写在最后
其实，我们回看埃克替尼的研究，会发现一个很有趣的现象。
在EVIDENCE这个III期随机对照临床研究中，研究者发现服用埃克替尼两年可以提高疗效。
但是在ICOMPARE研究中，研究者却非常“作”地去比较1年使用和2年使用的疗效差异。
在CORIN研究中，索性就不装了，直接把埃克替尼一年使用镌刻在IB期患者当中，连两年用药的选项都不给。
而在最新公布的ICTAN研究中，则更过分，分析半年用药是不是也可以？
反观奥希替尼，从上市以来，就是一个ADAURA研究走到底，IB期吃3年，II期吃3年，IIIA期同样吃三年。
这才是正常的商业逻辑吧，药厂难道不是希望自己的药越卖越多吗？
尽管具体的设计动机我们无从得知，但可以看到的是，埃克替尼这一系列谜之操作，成功地把自己在术后辅助靶向治疗阶段的时长越缩越短了。
而这背后，其实是这两年提的很多的降级治疗模式，即de-escalation。
就是通过更加巧妙的研究设计，采用更加简单的轻治疗方法，实现和传统重治疗模式相当的治疗效果。
这个理念在晚期，是刚发表在JAMA Oncology的Drug Holiday。
而在早期，就是ICTAN。
深入思考其背后的逻辑，却也不难理解：如果晚期的持续治疗方案都可以探索停停走走的新模式，早期为什么不可以简化治疗？
在精准医疗时代，我们的核心治疗理念是医疗策略的灵活性和个性化。
无论疾病处于哪个阶段，我们都致力于在更优的治疗效果和患者生活质量之间找到平衡点。
所谓，适时、适度、个体化，埃克替尼的一系列临床研究，无疑很好地给我们展现了这个过程和思考。
