最近几年，肺癌治疗进展如火如荼，其中很重要的一个因素，是出现了靶向治疗。

靶向治疗，在更小的治疗副作用的前提下，实现了更好的控制效果，所以，临床治疗当中，基本都是有靶打靶。

但是，靶向治疗也有问题，因为太精准了，所以只能杀灭那些对靶向药敏感的细胞，而不敏感的细胞就被剩下来，久而久之，就很容易产生耐药。

目前，针对靶向治疗的耐药处理，绝大多数就是先找耐药机制，然后针对性的设计联用方案，如果没有的绝大多数就是转去打免疫治疗。

但绝大多数情况下，效果并不令人满意。

那么，有没有办法实现更好的疗效？

今天，通过一个临床病例，来和大家探讨下靶向耐药的问题。

靶向耐药，CEA接近400

这是一名50岁男性患者。

2020.11出现痰中带血，CT检查发现肺部占位并伴胸膜转移，12.4穿刺肺腺癌，送检基因检测携带EGFR L858R突变，于是口服奥希替尼。

后病灶持续缩小，但在口服奥希替尼29个月后（2023.5），发现病灶开始增大，考虑药物治疗效果不佳，但复查PET/CT依然没有看到胸腔外的进展情况。

于是在2023.5.7接受手术治疗，姑息性切除肺部肿瘤和胸膜结节，术后可见肺部残留肿瘤细胞，胸膜结节也有癌转移状态。

标本送检基因检测，回报EGFR L858R突变，于是术后继续口服奥希替尼。

但是，手术后10个月，返院复查发现癌胚坑原（CEA）升高。

癌胚抗原，正常值为0~5ng/ml。

2024.3.1——CEA 19.3；2024.3.26——CEA 26.8。

复查PET/CT提示，胸膜多发小结节，符合转移性改变。

2024.4停用奥希替尼，改用阿美替尼。即便如此，还是没有改变CEA继续上升的趋势，甚至还越来越猛。

2024.5月初，CEA升到30+。

2024.5.28——CEA 60；2024.6.12——CEA 227。

2024.6复查PET/CT，提示病灶广泛进展，并出现胸腔积液。

针对肺部病灶进行肺穿刺，再次送检基因检测，EGFR L858R的主突变依然存在，但原先的HER2扩增消失，转而为EGFR拷贝数增加，除此之外，并没有看到特别有指导意义的突变位点。

怎么办？

束手无策之际，患者找到我们。在详细了解病情后，我们进行了科内讨论：

1. 患者的癌胚抗原（CEA）从今年3月开始不断上升。5月后，上升速度进一步加快，据此评估，CEA可以作为该患者反映病情的重要评价指标。

2. 患者的PET/CT发现病灶广泛进展，符合三代靶向药耐药的表现。

3. 患者最近一次穿刺结果提示：在EGFR敏感突变的基础上出现了EGFR扩增，考虑出现EGFR依赖性耐药机制，未来的诊疗方案应该围绕敏感靶向药设计，同时更多考虑联合用药。

4. 患者胸膜转移，PET/CT发现胸腔积液，胸腔外未见肿瘤证据，由此符合局限进展诊断。

由此，可以考虑针对胸膜进展、恶性胸水开展胸腔热灌注化疗，以高浓度的局部灌注化疗，最大程度地杀灭局部肿瘤细胞，减少肿瘤负荷，同时控制胸水。

然后在此基础上，以化疗配合靶向药进行联合探索。

正如既往帖子中所总结，影响靶向治疗耐药的三大因素，分别是基因特点、肿瘤负荷和干预模式。

那么，这种方式，就是在尽可能降低肿瘤负荷的前提下，开展有效的联合干预方案，从而尽可能提高治疗效果。

患者及家属反复商议考量后，接受了这个方案。

于是，在2024.7.2、2024.7.3以及2024.7.5，我们为患者进行了胸腔热灌注化疗，结束后以培美曲塞单药进行静脉化疗。

但是，患者在热灌注化疗结束后，出现了严重的漏气反应，最终在多次高糖胸膜闭锁治疗后好转，于2024.7.22出院。

有效治疗20天。

入院基线CEA——376；灌注结束后第二天CEA（2024.7.6）——247；出院当天复测CEA（2024.7.22）——65。

病情反思

这个病例诊疗的最大特点，是对胸腔热灌注化疗的引入。

所谓胸腔热灌注化疗，一个是热，一个是化疗。

1. 肿瘤细胞不耐热，而正常细胞耐热，在45℃热水灌注的条件下，有助于利用肿瘤温度耐受性差的特点杀灭肿瘤细胞，保全正常细胞；

2. 在封闭的胸腔环境下，化疗药物局部浓度高而血液浓度低，有助于提高局部控制效果而降低毒副作用；

3. 在相对高温的情况下，细胞通透性增加，化疗药物通透性更好，化疗药物可以渗入肺组织达3-4mm，起到优秀的局部治疗作用。

说到这儿，可能就会有人发出灵魂拷问了：首先，胸腔热灌注有没有实际证据？而不仅仅是嘴上说说，理论可行。

其次，胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有写进NCCN指南？为什么没有在临床广泛开展？

我试着回答一下：

Q1：胸腔热灌注有没有实际证据？而不仅仅是嘴上说说，理论可行。

现在已经进入了循证医学时代，凡事都要讲证据。

某种治疗，如果在原理上吹得天花乱坠，但是却没有任何数据来支持其合理性，那么就有可能是忽悠的成分了。

这是2017年在Medicine发表的一篇meta分析，纳入了5项小样本研究，包括一项随机对照干预临床研究（RCT）。

从结果来看，那些没上热灌注化疗的人群中位生存时间一般在6个月，而进行了热灌注化疗的人群中位生存时间最低也超过了12个月，甚至有一个达到了24个月！

所以，在严格筛选的前提下，胸腔热灌注化疗是有效果的。

Q2：胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有写进NCCN指南，为什么没有在临床上广泛开展？

个人认为，一个能写进指南的治疗，除了要有良好的循证医学证据以外，还应该具备可成为主流治疗方案的潜质。

胸腔热灌注治疗在恶性胸腔积液中的疗效，尽管有较为不错的临床证据和理论基础，但仍然难以改变其最多只是一种非常规治疗手段的尴尬身份。

目前，不可能会有药厂花费巨资推动这么一个看起来在经济上毫无回报的、关于胸腔热灌注化疗的临床研究。

而对医院而言，胸腔热灌注化疗尽管存在一定的优势，但其局限性也很明显，加之床位普遍紧张，于是，这个费时费力又不讨好的治疗手段也只能被暂时旷置了。

可谓位置尴尬而疗效不尴尬的典型例子。

写在最后

今天写这个帖子的主要目的，并非是要给胸腔热灌注正名。

因为，这项技术再好，也只是一种非主流治疗手段，只有找到适合的患者，才可能取得令人惊喜的疗效。

另一方面，对这个患者而言，即便胸腔热灌注可以让他20天内CEA降幅达到80%以上，但要想实现真正的长治久安，还是需要联合靶向。

所以，从这个角度来看，胸腔热灌注化疗，最多只能算锦上添花，而不是股肱之臣。

但是，我们同样需要知道，肺癌的诊疗，越往后线走，可供患者选择的手段越少。为了实现更好的治疗效果，就更需要系统的肺癌知识体系和打破常规思路的勇气。

唯其如此，才能从茫茫兵锋交错的四面楚歌中找到突破点，杀出重围，绝尘而去。

胸腔热灌注化疗，无疑就是这位患者的突破点。

患者出院后，我也反思过，为什么他化疗后会出现这么经久不愈的漏气情况？

细想之下，我觉得自己可能找到了问题的答案。

回溯病情，此病例最典型的地方在于胸膜进展。换句话说，胸膜上已经到处都是肿瘤细胞。

而在局部热环境的条件下，高浓度化疗药内渗，盘踞胸膜表面的肿瘤细胞被大量杀死，CEA大幅度降低。但与此同时，也导致胸膜的完整性被破坏，最终引发了持续的漏气。

祸兮，福之所倚；福兮，祸之所伏。

每种治疗手段在带来疗效获益的同时，也会导致可能的风险。

这名患者从湖北远道而来，在短短20天时间里，CEA从376降到65，胸腔积液消失，肿瘤负荷大幅度减少。

而那些对靶向药不敏感的耐药细胞株，可能也在这次短兵相接的过程中被大量消灭了。

此时，如果再联合有效的治疗手段，乘虚而入，乘胜追击，给对方更强劲的打击，最大程度上防止敌方卷土重来。

所谓，宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王。

未来可期！