大清同治元年（1862年），太平天国后期最能打的名将、英王陈玉成以麾下悍将扶王陈得才为主将，率领20000名精锐的太平军从大本营合肥出发，一路向西，目标直指关中，试图在清廷大后方开辟第二战场，以改变清军对天京（太平天国都城，今南京）的威胁。陈玉成的分兵操作，导致合肥防务空虚，湘军名将多隆阿以及僧格林沁的蒙古骑兵，趁机包围了合肥，最终陈玉成在突围时被清军俘虏，旋即被处死。合肥陷落以及陈玉成的死亡，使得太平天国的局势更加困难，2年后湘军攻破天京，太平天国灭亡。

再看陈得才这厢，陈得才率军西征，并没有取得预想的成绩，因为天京被围，陈得才又折返江南，试图援救天京，途径大别山区，遭遇僧格林沁骑兵军团，最终全军覆没。但陈得才的西征间接改变了西北乃至整个天下的局势，因为陈得才进入陕西后，歼灭了当地的清军。甘陕一带的回民也趁机发动反清起义，后来一小撮人掌控了起义的领导权，叛乱席卷陕西、甘肃、宁夏等地，整个西北陷入了长达10多年的混战之中，无数平民百姓成为野心家的殉葬品，是为甘陕之乱。

甘陕之乱发生后，清廷在西北的统治陷入崩溃状态，而河西走廊的陷落导致内地与新疆的通道被切断。大清帝国的北方邻居沙俄素来觊觎天山南北肥美土地，如今大清内乱，“搅屎棍”沙俄岂会放过机会，于是开始了对新疆的侵略。但因为清军在新疆特别是北疆驻军实力颇为强劲，伊犁四营更是骁勇善战，沙俄并没有取得突破进展。

既然正面攻不破清军防线，那就在清军的后方搞事情，最好是扶植一支“第五纵队”。沙俄于是怂恿支持新疆地方实力派首领妥明反清，在沙俄的忽悠下，同治四年（1865年），妥明与乌鲁木齐提标参将索焕章发动反清暴乱，旋即占领乌鲁木齐、玛纳斯、吐鲁番等地。清军后方大乱，沙俄则趁机大举入侵，占领巴尔喀什湖以东以南（外西北）44万平方公里土地，并进攻伊犁、塔城重镇，是为伊犁塔城之战。起初双方势均力敌，清军甚至多次对俄军反突击，大败俄军。但因为妥明在后方叛乱，清军后援不济，粮道又被切断，陷入了腹背受敌的境地。最终清廷只得承认沙俄侵占外西北的既定事实，外西北从此成为化外之地，诚可痛哉。

妥明之乱发生后，清军在叛军与俄军的双重威胁下，只得退守巴里坤、古城等少数据点。北疆的变乱很快就影响到了南疆，中亚浩罕国军阀阿古柏趁南疆变乱之际，迅速率军侵入南疆，并占据南疆。而后又挥军北上，与妥明开始了“狗咬狗式”的战争，新疆就在这些“你方唱罢我登场”的野心家中混战了12年，多少生灵涂了炭。

直到1876年，晚清名臣左宗棠率军西征，开启收复新疆的战役，新疆重归华夏，这场灾难才划上了个句号。