1941年12月7日，日本陆军向东南亚发动总攻的同时，海军偷袭珍珠港，将美国拖入二战。此时，英美与荷兰海军本想联手阻击，但面对如日中天的日本联合舰队，即便数量占优的四国舰队，仍在爪哇海海战中一败涂地。这场战役中，日军仅以36人阵亡的代价，击沉盟军6艘主力军舰，造成2300人阵亡。此后，日本彻底掌控南洋地区，达到太平洋战争爆发以来的“高光时刻”，第一阶段作战任务超额完成。英国远东舰队见大势已去，为避免全军覆没，迅速退守至印度洋的斯里兰卡待命，同时从本土舰队抽调5艘战舰与3艘航母紧急驰援。
原本日军第二阶段任务是封锁澳大利亚、彻底消灭美国太平洋舰队，但英国的增援让日军认为这威胁到了后续作战，若不解决将影响集中力量对付美国太平洋舰队的核心目标。于是，日军决定进军印度洋，摧毁英军舰队以解除后顾之忧。南云忠一再次领军，率领与3个月前偷袭珍珠港规模相当的舰队，6艘主力航母直扑斯里兰卡。尽管日军舰队已在海上连续部署5个月，士气却仍十分旺盛。即便英国远东舰队已有准备，仍被日军重创：1艘航母、4艘大型军舰及数十艘商船被击沉，英国远东舰队实力大损，残余舰艇被迫撤至非洲海域，而日军未损失任何一艘军舰。
可就在日军准备进一步扩大战果时，南云忠一的舰队却被紧急召回日本。原因是1942年4月18日的“杜立特空袭”，美军轰炸机突袭东京，虽仅造成轻微破坏，却在日本最高统帅部引发震动：美军轰炸机飞抵皇宫附近，直接威胁到天皇安全。更关键的是，日本意识到本土并非绝对安全，山本五十六决心解决这一隐患，随即开始筹划彻底击败美国太平洋舰队。美军空袭东京这一“小插曲”，彻底打乱了日军的既定部署。
此前，日军的计划是切断美国与澳大利亚的联系，使澳大利亚失去反日“桥头堡”作用，因此计划攻占距澳大利亚仅数百公里的莫尔兹比港。但由于主力舰队正忙于在印度洋打击英军，导致攻击莫尔兹比港的兵力不足，进攻计划被迫推迟一个月。直到南云舰队返航日本后，日军才抽调3艘航母支援莫尔兹比港作战。“一步慢，步步慢”，正是这一个月的延误，给了美军充足的准备时间。
美军之所以能提前识破日军作战方案，源于3个月前的一次关键行动：1942年1月，日本伊-124号潜艇在达尔文港布雷时被击沉，美军随后用潜水作业船从伊-124号上捞出了密码本。此后几个月，美军通过破译日本海军的JN-25B密码，逐渐掌握了日军的作战计划。1942年4月，美军截获日军“MO行动”夺取莫尔兹比港与图拉吉的情报，得知日军将派舰队进攻这两个目标。尽管日军认为美国太平洋舰队主力已被摧毁，但美军仍决定反击，若丢失澳大利亚，美军在太平洋的处境将更加艰难。
当时，美国太平洋舰队主力已在珍珠港事件中受损，参与空袭东京的“大黄蜂”号与“企业”号航母仍在返航途中，美军手头仅剩“列克星敦”号与“约克城”号两艘航母可用。日军则投入3艘航母及26艘军舰，美军仅能派出2艘航母与21艘军舰。尽管日方在兵力上占优，但尼米兹坚信己方掌握情报优势，计划出其不意打击日军舰队，双方随即在珊瑚海展开了一场“乌龙不断却激烈交手”的海战。
1942年5月3日，美军发现一支日军舰队，指挥官弗莱彻未核实情报准确性，便直接派出舰载机攻击群。不料这支舰队仅是日军运输船队，且由于当时美军飞行员实战经验不足，仅炸沉3艘日军小型运输船，还暴露了自身兵力，美军就此失去先手优势，日军则迅速进入戒备状态。
5月7日，日军侦察机率先发现美军舰队，随即起飞78架战机前往攻击。但飞抵目标上空后，日军才发现所谓美军舰队仅是1艘加油船及数艘护航战舰，日军犯了与美军此前相同的错误。挂满炸弹的日军战机并未攻击这些目标，而是在附近海域反复搜索两小时，仍未找到其他目标。最终，日军鱼雷机未发起攻击，36架俯冲轰炸机则对目标发起攻击，这无疑是杀鸡用牛刀。
与此同时，美军航母也因舰载机作战半径有限，开始主动搜寻日军舰队。很快，美军巡逻机报告发现2艘日军航母及4艘重巡洋舰，美军判断这必是日军主力航母舰队，随即决定全力攻击，派出93架舰载机分批飞向目标。不料美军也犯了同样的错误，飞抵目标后发现，所谓日军航母仅是2艘轻巡洋舰及数艘炮艇，并非主力航母舰队。日军战机甚至从美军舰队上空飞过，却因天气原因未能发现海面舰船。夜幕降临时，几名迷失方向的日军飞行员竟误将“约克城”号当作己方航母，试图降落。因识别信号不符，美军高炮手发现后将其中1架战机击落入海。
这场“乌龙不断”的白天作战终于结束，美军凭借击沉1艘日军轻型航母（祥凤号）取得了初步胜利。
此时，双方都意识到决战已近在眼前。5月8日清晨，美日双方侦察机几乎同时派出，且巧合地几乎同时发现对方航母舰队。美军随即派出82架战机扑向日军舰队，日军则派出69架各型战机反击。一小时后，“约克城”号的舰载机率先发现日军“翔鹤”号与“瑞鹤”号航母。
当时，美军飞行员多为首次参加实战，面对日军“零式”战机的护航与密集防空炮火，美军机群瞬间被冲散。鱼雷机射出的鱼雷无一命中，其余俯冲轰炸机也只能盲目投弹，最终仅2枚炸弹击中“翔鹤”号前甲板。10分钟后，“列克星敦”号的舰载机群赶来，见“翔鹤”号已受伤，随即发起二次攻击。但这批飞行员的水平更逊于前者，投射的数十枚鱼雷与炸弹仅1枚命中。
与美军这些新兵不同，参加过偷袭珍珠港的日军飞行员战术水平更高，顺利突破美军防御网。日军战机携带的800磅炸弹击中“约克城”号飞行甲板，燃起的浓烟让日军飞行员误以为已将其击沉。但“约克城”号并未沉没，仍能勉强航行。
“列克星敦”号的运气则差得多。相比排水量2万余吨的“约克城”号，4万余吨的“列克星敦”号转弯半径更大，最终被日军2枚鱼雷与2枚炸弹击中，迅速引发大爆炸与大火。由于火势无法控制，几小时后美军被迫将其自沉。
珊瑚海海战示意图
从战术层面看，日军损失1艘轻型航母（祥凤号）、1艘主力航母（翔鹤号）受伤，美军损失1艘主力航母（列克星敦号），日军略占优势；但从战略层面而言，日军却是彻底的失败者：日军损失的飞机与飞行员无法及时补充，被迫中止对莫尔兹比港的进攻；同时，日军未能消灭美军仅有的2艘参战航母（约克城号虽受损但可修复），而“翔鹤”号因重伤、“瑞鹤”号因损失大量舰载机，均未能参加一个月后的中途岛海战，直接导致日军在中途岛海战中可用的航母数量与舰载机规模被美军压制。
珊瑚海海战是人类战争史上首次纯航母编队之间的“隔空对决”，也是日本海军在太平洋战争中首次遭遇战略受挫。此战之后，太平洋战争的天平开始逐渐向美国一方倾斜！