2025年10月17-21日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国柏林隆重召开。10月17日下午大会现场，美国MD安德森癌症中心乐秀宁教授向全球学者介绍了新型口服人表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂Sevabertinib（BAY 2927088）治疗HER2突变（TKD + non TKD）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的SOHO-01研究的最新结果（LBA 75），该研究已于当天同步在《新英格兰医学杂志》全文刊出，其出色的疗效和良好的安全性数据引发与会专家的热切讨论。
乐秀宁教授口头发言
10月18日，关于SOHO-01研究的探索性分析也以壁报形式揭晓（2001P）。该分析基于SOHO-01研究中扩展队列D和队列E的数据，再次验证了Sevabertinib在HER2突变NSCLC中的卓越疗效，并从分子层面探索了潜在的优势获益人群，为推进HER2突变NSCLC的精准治疗提供了初步依据。
壁报展示
对此，本文整理两项研究的核心进展，并特邀广州医科大学附属第一医院周承志教授、复旦大学附属中山医院胡洁教授进行深入解读。
专家简历
周承志 教授广州医科大学附属第一医院
主任医师、教授；博导。广州医科大学附属第一医院副长、国家呼吸医学中心临床诊疗部部长。在国际上率先提出并发表“重症肺癌”、“癌肺同治”、“肿瘤呼吸病学”等理念。学术任职：中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长、中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长、广东省医师协会肿瘤重症专委会主委。第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”、第一届“广州实力中青年医生”、第一批广东省医师协会“名医绝技”。
胡洁 教授复旦大学附属中山医院
博士，主任医师，上海市老年医学中心（复旦大学附属中山医院闵行院区），呼吸与危重症医学科副主任，美国胸科医师学院 FCCP，中国临床肿瘤学会CSCO 小细胞专委会副主委、免疫治疗专委会常委、老年肿瘤防治专委会常委、非小细胞肺癌专委会委员，中国抗癌协会CACA 免疫治疗专委会常委、肺癌整合防筛专委会常委、小细胞肺癌专委会委员，中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会副主委，中国医师协会呼吸医师分会CACP 肺癌专业委员会委员，中华医学会呼吸病学分会CTS 肺癌学组委员，上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会副主委、肺癌专委会常务委员，上海市医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长。
SOHO-01研究
研究速递
研究概述
SOHO-01 是一项开放标签、多中心 I/II 期研究，旨在评估 Sevabertinib 在HER2 突变（TKD + non TKD）晚期 NSCLC 患者中的抗肿瘤活性与安全性。研究纳入携带 HER2 激活突变（TKD+non TKD）的晚期 NSCLC 患者，接受 Sevabertinib 20 mg、每日两次口服治疗，分为三个队列：队列D为既往接受过治疗但未使用过HER2靶向药物的患者（n=81）；队列E为既往接受过HER2靶向抗体偶联药物（ADC）治疗的患者（n=55）；队列F为既往未接受过任何治疗的患者（n=73）。主要终点为独立盲态中心评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）及安全性。
图1. 研究设计
研究结果
（1）抗肿瘤疗效数据：
队列 D 中，ORR 为 64%（95% CI: 53–75），中位随访时间为13.8个月时，中位 DoR 为 9.2 个月（95% CI:6.3–13.5），中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI: 6.9–12.3）。队列D的亚组分析表明，Sevabertinib的ORR在不同特征患者亚组中表现一致。在70例非鳞状的携带HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的患者ORR达到71%，中位PFS为9.6个月。其中，YVMA（即Y772_A775dupYVMA）这一特定突变类型的疗效更为显著，ORR提升至78%，中位PFS延长至12.2个月。
图2. 队列D的临床疗效结局
图3. 队列D中非鳞状NSCLC携带HER2 TKD突变的临床疗效结局
图4. 队列D中YVMA突变亚型的临床疗效结局
队列 E 中，ORR 为 38%（95% CI: 25–52），中位随访时间为11.6个月时，中位 DoR 为 8.5 个月（95% CI:5.6–16.4），中位 PFS 为 5.5 个月（95% CI:4.3–8.3）。
图5. 队列E的临床疗效结局
队列 F中，ORR 为 71%（95% CI:59–81），中位随访时间为9.9个月时，中位 DoR 为 11.0 个月（95% CI:8.1–未达到），中位 PFS 尚未达到。
图6. 队列F的临床疗效结局
（2）脑转移情况与疗效评估：
各队列基线脑转移比例分别为22%（队列D）、27%（队列E）和12%（队列F）。在合并脑转移的患者中，各队列的ORR分别为61%（队列D）、27%（队列E）及78%（队列F）。无论患者基线是否伴有脑转移，其全身治疗疗效均基本一致。在基线无脑转移的所有患者中，后续以颅内新发病灶作为首次进展部位的比例低于5%。
表1. 队列D、队列E、队列F中脑转移情况与疗效评估
（3）安全性与耐受性概况：
31%的患者出现了3级或以上药物相关不良事件。最常见的不良事件为腹泻（发生率84%–91%），其中3级或以上腹泻发生率为5%–23%。未报告4级腹泻事件，也无患者因腹泻而终止治疗。未报告任何间质性肺病病例。
研究结论
Sevabertinib在既往接受过治疗和初治的晚期 HER2 突变NSCLC患者中均展现出显著且持久的疗效。Sevabertinib最常见的不良反应是腹泻，整体可控，且研究中未见间质性肺病或肺炎病例报告。这些数据支持 Sevabertinib作为 HER2 突变NSCLC患者的一种具有改变临床实践潜力的新型靶向治疗选择。
SOHO-01的探索性分析
研究速递
研究概述
本研究聚集SOHO-01研究中的队列D和队列E，探索性分析了与Sevabertinib疗效及结局相关的分子特征及ctDNA动态变化。
图1. 研究设计
研究结果
（1）HER2变异类型与疗效差异：
在队列D和E中，携带HER2 TKD突变的患者相比非TKD突变患者表现出更高的缓解率。作为队列D（下图A）和E（下图B）中最常见的HER2 TKD变异类型，YVMA突变相比TKD结构域内的其他非YVMA突变，显示出更好的疗效和更长的PFS。
图2. 队列D和队列E中YYMA突变状态与PFS结果
（2）TP53共突变与疗效关系：
在队列D的73例患者中进行了基线ctDNA分析。结果显示，较高的变异等位基因频率（VAF）与更多的转移器官受累相关。TP53突变是最常见的共存基因改变（28%）。存在TP53共突变与较短的PFS相关。
图3. 队列D中TP53突变状态与PFS结果
（3）ctDNA动态变化与PFS关系：
对队列D中的患者进一步进行基线及治疗时（2-6周）ctDNA动态分析。结果显示，根据ctDNA动态变化划分的“始终未检出”组与“清除”组的PFS，均显著优于“持续检出”组。以第6周ctDNA反应为节点的PFS里程碑分析也得出了相似的结果。
图4. 队列D中ctDNA动态变化与PFS结果
多变量分析显示，不同ctDNA动态变化亚组之间PFS存在差异。与“持续检出”组相比，“持续未检出”组和“清除”组的PFS显著延长，风险比分别为0.433（95% CI 0.157, 1.194）和0.439（95% CI 0.211, 0.914）。
研究结论
本项探索性分析提示，在接受Sevabertinib治疗的HER2突变NSCLC患者中，某些分子特征如携带HER2 YVMA变异、无TP53共突变，以及治疗早期ctDNA的清除，可能与更好的临床结局相关。
专家点评
周承志教授：立足精准，放眼未来——Sevabertinib引领HER2突变NSCLC诊疗新纪元
SOHO-01研究成为近期HER2突变NSCLC领域备受关注的研究。10月17日该研究在ESMO大会现场作为LBA向全球学者汇报，并同步在NEJM重磅发表。10月18日公布的这项探索性分析，以壁报形式进一步深化了我们对这一创新疗法的认知。
破局立新，格局重塑
SOHO-01研究以卓越的疗效数据确立了Sevabertinib在HER2突变晚期NSCLC治疗中的重要地位。研究结果显示，初治患者ORR达71%，中位PFS尚未达到，对脑转移患者也展现出显著颅内活性，这无疑为HER2突变NSCLC患者提供了突破性治疗选择。进一步通过分子层面分析发现，YVMA突变患者获益更为显著，而TP53共突变则提示预后较差。这些发现不仅深化了对疗效差异机制的理解，更推动HER2突变检测从单纯的定性判断迈向包含突变亚型的精细分析，从而实现真正意义上的个体化治疗。ctDNA动态分析结果亦为疗效监测提供了全新视角，也为未来临床试验设计开辟了新思路，例如基于动态分子监测来调整治疗强度，实现治疗方案的精准优化。
展望未来，前景可期
SOHO-1研究的出色数据给我们带来欣喜的同时，也引发关于HER2突变NSCLC临床方案选择的思考。正如大会现场专家所讨论的，目前临床上HER2突变NSCLC的一线治疗基本参考驱动基因阴性NSCLC患者，采用含铂化疗联合免疫治疗，后线考虑选择TKI/ADC等其他方案。随着SOHO-1等多项研究的循证证据愈加丰富，将Sevabertinib这样的新型药物提至一线应用，成为未来需要思考的课题。鉴于Sevabertinib的出色数据，以及口服给药的便利性，该药物有望成为一线治疗的优选方案。
目前Sevabertinib已获得中美两国的突破性疗法认定，其Ⅲ期SOHO-02研究正在推进当中。相信更多数据的积累以及最终获批上市进入临床，将为HER2突变NSCLC患者提供更加精准、有效的治疗选择，从而推动我国肺癌精准治疗水平的持续提升。
胡洁教授：聚焦实践，优化管理——Sevabertinib对HER2突变NSCLC临床诊疗的启示
10月17日，SOHO-01研究的最新结果以LBA形式公布于ESMO大会，Sevabertinib凭借卓越的疗效与安全性，为“如何优化HER2突变NSCLC治疗”提供了重要答案。10月18日发布的探索性分析则进一步从分子层面回答了“哪些患者最可能获益”这一关键问题。其研究设计完全立足于临床实际需求，体现了从临床问题出发、用科学证据回应的研究理念。
疗效卓越，适用广泛人群
Sevabertinib在多个队列中均展现出显著且持久的抗肿瘤活性。初治患者队列的ORR达71%，提示大多数患者可实现肿瘤显著缩小。亚组分析显示其疗效在不同特征患者中保持一致，提示该药物适用于广泛人群。值得关注的是，临床中脑转移在HER2突变患者中发生率较高，尤其YVMA突变患者风险显著。令人欣喜的是，SOHO-01研究数据显示，无论患者基线是否伴有脑转移，其全身疗效相当；初治脑转移患者仍取得78%的ORR，提示药物具备潜在血脑屏障穿透能力，为这一预后不良人群带来新希望。
精准靶向，优化治疗路径
在患者精准筛选方面，该研究为我们提供了清晰的分子标志物指导。结果显示，YVMA突变患者获益更优。这使得我们有信心在临床决策中，对于这类患者优先考虑使用Sevabertinib治疗，以最大化患者的治疗获益。同时，TP53共突变状态与较短PFS的关联，提示需加强监测并探索联合策略。此外，研究还发现治疗早期ctDNA清除与PFS显著延长相关。这意味着通过ctDNA动态监测可较影像学更早预测疗效，为及时调整治疗提供依据。
安全便捷，助力长期管理
此外，在安全性管理方面，Sevabertinib展现出了独特的临床优势。Sevabertinib的安全性整体可控。其最常见不良事件为腹泻，多为1-2级，通过积极的管理和必要的剂量调整，多数患者可以耐受长期治疗。值得一提的是，Sevabertinib在全程中未报道药物相关间质性肺病发生。这对于伴有肺部基础疾病或具有间质性肺病/免疫性肺炎风险的患者而言，提供了更为安全的治疗选择。这种成熟、可控的安全性管理谱，结合其口服给药的便捷特性，使Sevabertinib特别适合在门诊环境中使用，大大提升了晚期肿瘤患者长期管理的便利性。
综上所述，Sevabertinib的出色数据展现出良好的潜力，目前SOHO-02研究正在探索该药物在一线治疗中的表现，我们期待该研究能继续取得阳性结果，进一步确立Sevabertinib在HER2突变NSCLC病程管理中的地位。
审校|广州医科大学附属第一医院周承志教授、复旦大学附属中山医院胡洁教授
整理|中国医学论坛报社 简言