TP53突变可以说是癌症中最常见的一类基因突变，大约一半的癌症都会携带TP53突变。无数科学家都尝试通过各种方法靶向TP53治疗癌症，但很长时间以来都没有大的突破。

近期，首个TP53靶向药实体瘤临床试验数据终于公布[1]，使用的药物名叫rezatapopt。研究中有77位既往接受过大量治疗，携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤患者接受治疗，整体客观缓解率20%。

其中，所有获得缓解的患者均未携带KRAS突变。治疗剂量在1150mg以上的KRAS野生型患者，客观缓解率可以达到30%。

Rezatapopt恢复TP53 Y220C突变蛋白功能

TP53长期没有靶向药，很重要的一个原因就在于它本身是一个关键的抑癌基因，能够在DNA受到损伤后让细胞停止分裂，修复DNA损伤，在损伤无法修复的时候还可以让细胞凋亡，阻止癌症的发生。想靶向TP53治疗癌症，就必须要恢复TP53的功能。

本次研究所选择的TP53 Y220C突变大约存在于1%的实体瘤中，是第9常见的TP53突变类型，也是最容易恢复功能的一个TP53突变。Rezatapopt在与TP53 Y220C突变蛋白结合后，可以将其稳定在类似于野生型TP53蛋白的构象，恢复其抑癌作用。

常见的TP53突变种类

Rezatapopt的首次临床研究共纳入77例TP53 Y220C突变，既往接受过大量治疗的晚期实体瘤患者，包括卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌等多种癌症类型，分为每日150mg~3000mg共8个剂量组。其中有22位患者（主要为胰腺癌和结直肠癌）除TP53 Y220C突变外，还携带KRAS突变。

研究中有71位患者在基线时存在可测量的病灶。在rezatapopt治疗后，研究者评估有14位患者实现了部分缓解（包括卵巢癌7例、乳腺癌3例，子宫内膜癌、头颈癌、前列腺癌和小细胞肺癌各1例），整体中位无进展生存期4.3个月，中位总生存期11.4个月。

这14位获得缓解的患者均为KRAS野生型患者，最低治疗剂量1150mg。如果只考虑在治疗剂量不低于1150mg的KRAS野生型患者，客观缓解率将达到30%。

Rezatapopt的治疗效果

安全性方面，研究中最常见的不良事件是恶心、呕吐等胃肠道不良事件，大多均可通过对症治疗或暂时停药得到缓解。Rezatapopt随餐服用时的消化道不良事件发生率明显低于空腹服用。

综合疗效和安全性数据，研究人员建议在后续试验中采用每日2000mg，随餐服用的剂量模式。目前后续的II期研究已经开启，期待这一药物能够最终打破TP53“不可成药”的魔咒。

参考文献：

[1].Dumbrava E E, Shapiro G I, Parikh A R, et al. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors[J]. New England Journal of Medicine, 2026, 394(9): 872-883.