当卡介苗（BCG）对膀胱癌失效，患者只能眼睁睁看着膀胱被切除吗？一种“以毒攻毒”的溶瘤病毒疗法，能否让高风险患者保住膀胱、重获新生？

北京时间2026年2月27日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）上，纽约大学朗格尼健康中心Gary Steinberg博士团队展示了一项题为"Cystectomy-Free Survival Following Cretostimogene Grenadenorepvec in High-Risk BCG-Unresponsive NMIBC with CIS: Results from Cohort C of the Phase 3 BOND-003 Trial"的研究。该研究是在BCG无反应NMIBC伴CIS人群中评估溶瘤病毒疗法的Ⅲ期随机对照试验，以无膀胱切除术生存（Cystectomy-Free Survival, CFS）作为关键次要终点，为膀胱保留策略提供了高级别循证证据。

非肌肉浸润性膀胱癌（Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer, NMIBC）约占初诊膀胱癌的75%，其中原位癌（CIS）成分是高风险特征的重要标志。标准治疗策略是经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）联合膀胱内卡介苗（BCG）灌注免疫治疗。然而，约40-50%的高风险NMIBC患者对BCG治疗无反应或早期复发。

BCG无反应包括充足BCG治疗后（至少5次诱导加2次维持，或至少5次诱导加因毒性无法继续）出现持续或复发的高级别Ta/T1病变，或持续CIS，或BCG治疗后进展为肌肉浸润性疾病。对于这类患者，传统二线治疗选择极其有限：膀胱内化疗（如丝裂霉素C、吉西他滨/多西他赛）缓解率低且持久性差；免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗虽获FDA加速批准用于BCG无反应CIS，但完全缓解率仅约40%，且中位缓解持续时间有限。

根治性膀胱切除术（RC）仍是当前被指南推荐的标准治疗，这意味着患者必须承受尿流改道带来的终身生活质量损害——无论是回肠膀胱术、可控性尿流改道还是原位新膀胱，都伴随着性功能障碍、代谢并发症、心理适应等多重负担。

Cretostimogene Grenadenorepvec（原名CG0070）是一种具有双重作用机制的溶瘤腺病毒免疫疗法，其设计颇具巧思：病毒骨架携带人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）转基因，可选择性感染并裂解Rb-E2F信号通路异常的癌细胞（膀胱癌细胞中该通路几乎普遍失调），同时GM-CSF表达增强局部抗肿瘤免疫反应。这种裂解+免疫的双重打击模式，理论上既能直接杀伤肿瘤，又能激活系统性抗肿瘤免疫。早期I/Ⅱ期研究显示，Cretostimogene单药在BCG无反应NMIBC中表现出良好活性和安全性，为大规模验证奠定基础。

本研究是一项多中心、Ⅲ期、开放标签、随机对照临床试验，旨在评估Cretostimogene治疗高风险BCG无反应NMIBC的疗效与安全性。研究分为两个队列：队列C纳入伴CIS的患者（可合并高级别Ta/T1），队列P纳入单纯高级别Ta/T1无CIS的患者。本次报告聚焦队列C的结果。

研究纳入标准严格限定：经组织学证实的高风险NMIBC伴CIS，既往接受充足BCG治疗且符合FDA定义的BCG无反应标准，ECOG体能状态0-1分，肾功能和肝功能可耐受治疗。排除标准包括：既往接受过除BCG外的膀胱内免疫治疗、肌肉浸润性疾病、上尿路肿瘤、活动性感染等。共112例患者纳入队列C，大多数为男性（74%）、白人（62%）、年龄＞65岁（83%），反映了NMIBC典型的人口学特征。

干预方案采用诱导-维持模式：诱导期为每周膀胱内灌注Cretostimogene，连续6周；维持期在第1年每3个月进行3周每周灌注，第2-3年每6个月进行3周每周灌注。允许在3个月时若持续存在CIS或高级别病变进行重复诱导。这一设计既保证治疗强度，又兼顾长期耐受性。

疗效评估包括连续膀胱镜检查、尿液细胞学检查，以及12个月时的强制定位活检，所有病理由中心实验室统一复核。主要终点为任意时间点的完全缓解率（CR）；关键次要终点包括无膀胱切除术生存期（CFS）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）等。安全性评估涵盖不良事件发生率、严重程度、治疗相关停药率等。中位随访25.8个月（截至2025年6月23日数据截止）。

BOND-003队列C的结果为BCG无反应NMIBC伴CIS患者带来了令人振奋的疗效数据。任意时间点的完全缓解率达到75.5%（83/110，95%CI66.3-83.2%），这意味着超过四分之三的患者在治疗后实现了膀胱镜检查、尿液细胞学和活检均无肿瘤证据的完全缓解(图1)。这一数字显著高于帕博利珠单抗单药治疗的历史数据（约40%），也优于膀胱内化疗联合方案的表现，确立了Cretostimogene在该人群中的高效地位。

图1   Gary Steinberg博士展示研究结果

更值得关注的是缓解的持久性。12个月完全缓解率为46.4%（51/110，95%CI36.8-56.1%），24个月完全缓解率为41.8%（46/110，95%CI32.5-51.6%），显示近半数患者在两年内维持无瘤状态。Kaplan-Meier估计的缓解持续时间曲线显示，12个月和24个月DoR率分别为64.2%（95%CI52.5-73.8%）和60.1%（95%CI48.2-70.0%）。这一持久性对于避免膀胱切除至关重要——患者不需要频繁更换治疗方案，生活质量得以保障。

关键次要终点无膀胱切除术生存（CFS）同样表现优异。12个月和24个月CFS率分别为89.2%（95%CI81.3-93.9%）和81.3%（95%CI71.8-87.8%），中位CFS尚未达到。这意味着超过80%的患者在两年内成功避免了根治性膀胱切除术，保住了自己的膀胱。

对于最终仍需要手术的患者，研究也提供了重要信息：18例在疾病复发或进展后接受根治性膀胱切除术的患者中，15例（83.3%）的最终病理为非肌肉浸润性膀胱癌或pT0（病理完全缓解），仅3例为≥T2期肌肉浸润性疾病。这一发现提示，即使Cretostimogene治疗后疾病进展，多数患者仍处于早期阶段，手术窗口未被延误，根治性治疗的机会依然存在。

疾病控制方面，12个月和24个月无≥T2进展率均为96.4%，显示Cretostimogene有效阻止了疾病向肌肉浸润性阶段的恶性进展。这一数据对于打消临床医生对保守治疗延误病情的顾虑至关重要——溶瘤病毒疗法不仅没让患者错失良机，反而有效稳定了疾病。

安全性特征同样令人满意。大多数不良事件为1-2级轻度反应，治疗相关不良事件的中位缓解时间仅1天，显示毒性可控且可快速恢复。治疗依从性极高，无治疗相关停药，漏注率仅1.8%，延迟率7.1%，患者对该膀胱内灌注方案的接受度良好。常见不良事件包括膀胱刺激症状（尿频、尿急、血尿）、流感样症状等，与溶瘤病毒的预期毒性谱一致，且明显轻于系统性免疫治疗或化疗。

BOND-003队列C的结果标志着BCG无反应NMIBC治疗领域的重大进步。Cretostimogene作为首创的溶瘤腺病毒免疫疗法，通过Rb-E2F通路选择性裂解癌细胞并递送GM-CSF增强抗肿瘤免疫，在伴CIS的高风险人群中实现了75.5%的完全缓解率、超过80%的两年无膀胱切除术生存率，且安全性可控。

参考文献

[1] STEINBERG G D. Cystectomy-Free Survival Following Cretostimogene Grenadenorepvec in High-Risk BCG-Unresponsive NMIBC with CIS: Results from Cohort C of the Phase 3 BOND-003 Trial[C]//ASCO GU 2026 Annual Symposium. San Francisco, CA, 2026.

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编辑：白术

审核：梨九

封面图源：CMT