编者按：铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化积累为核心特征的调节性细胞死亡方式。除经典的谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）通路外，铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，FSP1），又称线粒体相关凋亡诱导因子 2（apoptosis-inducing factor mitochondria-associated 2，AIFM2），也是一种重要的谷胱甘肽非依赖性铁死亡抑制因子。现有证据表明，FSP1主要通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD(P)H]依赖的辅酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10）轴限制脂质过氧化，从而发挥抗铁死亡作用。此外，FSP1还被证实参与非经典维生素K循环，进一步拓展了其在氧化还原稳态调控中的功能。新近研究提示，液-液相分离及膜修复过程可能进一步丰富FSP1的功能内涵，但相关机制仍有待深入阐明。本期特刊发孙超教授、南月敏教授近日发表的一篇综述，文章进一步总结了FSP1的多层级调控机制，并探讨其在癌症铁死亡抵抗、肿瘤适应及治疗反应中的作用；此外，还回顾了当前靶向FSP1的临床前研究进展，重点阐述小分子抑制剂、基于机制的联合治疗策略、候选生物标志物以及主要转化挑战。总体而言，现有研究提示，FSP1是癌症铁死亡抵抗的重要决定因素，也是值得进一步开展机制研究和转化探索的潜在治疗靶点。

5.1

FSP1靶向化合物的现状

近年来，靶向FSP1的药物研发受到越来越多关注，但目前仍处于临床前探索阶段。早期开发的FSP1抑制剂为靶向FSP1的可行性提供了概念验证，证实药理学抑制FSP1能够提高肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。随后，多种新型FSP1靶向化合物相继被开发，包括能够诱导FSP1凝聚的化合物以及结构类型不同的铁死亡增敏剂，如ferroptosis sensitizer 1（FSEN1）等。这些研究表明，FSP1具有较好的药物开发潜力，不同作用机制的抑制剂可能产生不同的生物学效应。

然而，目前已报道的大多数FSP1靶向化合物仍主要作为机制研究工具使用，距离临床应用尚有较大差距。其靶点选择性、药代动力学特征以及体内药效和安全性仍有待进一步系统评价。值得注意的是，不同FSP1抑制剂的作用机制存在明显差异：部分化合物通过直接抑制FSP1的酶活性发挥作用，而另一些则主要通过改变FSP1的亚细胞定位或调控其高阶组织结构（如诱导蛋白凝聚）发挥抗铁死亡作用。这些作用机制的差异可能导致不同的药理学效应，因此在评价相关研究结果时需要加以区分。

尽管现有研究充分证明了FSP1作为药物靶点的可行性，但系统完善的FSP1抑制剂研发体系尚未建立。目前仍存在若干关键技术瓶颈。例如，现有代表性抑制剂iFSP1和FSEN1均不能有效抑制小鼠FSP1，这在一定程度上限制了其在同源小鼠模型中的应用；此外，FSP1凝聚诱导剂icFSP1的作用依赖于诱导蛋白凝聚，其具体分子机制尚未完全阐明，也增加了药物选择性及潜在脱靶效应方面的担忧。

5.2

基于机制的联合策略

联合治疗策略的重要理论基础在于，细胞的抗铁死亡防御依赖多个相互独立但功能互补的抗氧化系统。由于FSP1和GPX4分别通过不同的生化途径抑制脂质过氧化，同时阻断这两条较单独抑制任一通路能够诱导更强烈的铁死亡反应。来自结直肠癌、食管鳞癌及其他肿瘤模型的临床前研究进一步证实了这一协同作用。这些研究提示，对于同时依赖GPX4和FSP1双重抗氧化防御的肿瘤，联合治疗可能获得更显著的抗肿瘤效果。

除GPX4外，近年来还提出了多种基于FSP1的联合治疗策略。已有研究表明，靶向FSP1可增强部分化疗药物、分子靶向药物及其他铁死亡诱导剂的抗肿瘤活性。此外，FSP1与二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）的联合靶向策略也受到关注。由于两者分别定位于不同的亚细胞区室，其协同抑制可能在更广泛的膜系统中增强氧化应激，从而进一步促进铁死亡。在包括三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）在内的多种耐药肿瘤模型中，FSP1的适应性上调进一步支持了基于铁死亡机制设计联合治疗方案的合理性。

尽管上述联合策略具有较好的理论基础和临床前研究支持，其实际转化价值仍需谨慎评估。目前，大多数证据仍来源于细胞和动物实验，联合治疗的疗效可能受到肿瘤分子特征、代谢状态以及给药时序等多种因素的影响。因此，靶向FSP1的联合治疗虽然具有明确的机制学依据，但目前尚缺乏充分的临床证据支持其广泛应用。此外，GPX4抑制剂普遍存在药代动力学特性欠佳等问题，其与FSP1靶向药物联合应用后的安全性和耐受性仍有待进一步验证，这也是限制相关策略临床转化的重要因素。（图3）

图3. FSP1抑制剂的作用机制及代表性联合治疗策略

5.3

FSP1靶向治疗的潜在耐药机制

FSP1靶向治疗可能产生的耐药性并非由单一机制驱动，而是多种抗氧化通路共同作用的结果。由于铁死亡防御网络具有较高的功能冗余性，当FSP1活性受到抑制时，肿瘤细胞可能通过激活多种替代性防御机制降低铁死亡应激。这些补偿途径包括NRF2介导的抗氧化转录程序激活、线粒体抗氧化防御增强、脂质代谢重编程，以及对其他维持膜完整性防御系统的依赖增加。上述适应性变化在一定程度上解释了为何部分肿瘤对单独靶向FSP1的治疗反应有限。

然而，目前对于FSP1靶向治疗耐药机制的认识仍不完善。现有多数候选耐药通路主要来源于特定实验模型，其在不同肿瘤类型中的相对贡献及重要性可能受到肿瘤分子背景、代谢状态以及治疗方式等多种因素的影响。因此，未来研究应进一步区分具有普遍意义的耐药机制与模型特异性现象，并明确不同补偿通路究竟属于肿瘤固有的适应性特征，还是治疗诱导形成的获得性耐药机制。

此外，FSP1在正常组织中的生理功能也是其临床转化过程中不可忽视的重要挑战。已有研究表明，FSP1在多种非恶性组织中参与抵御氧化性膜损伤，因此，若抗肿瘤治疗需要长期或持续抑制FSP1，系统性抑制可能增加正常组织损伤风险，从而缩小治疗窗。未来FSP1靶向药物的开发不仅需要获得高效、特异性的抑制剂，还应充分优化药物选择性、组织暴露水平、给药方式以及适应证人群，以尽可能提高治疗获益并降低毒性风险。

总体而言，FSP1靶向治疗面临的关键挑战并不仅限于开发有效的抑制剂，更重要的是明确哪些肿瘤真正依赖FSP1介导的铁死亡防御，并建立可靠的患者筛选策略和治疗预测标志物，从而在保证正常组织安全性的基础上实现精准治疗。（图3）

6.1

患者分层的候选背景

越来越多的研究表明，FSP1在多种恶性肿瘤中呈高表达，并与患者不良临床结局密切相关。在HCC中，FSP1不仅参与铁死亡抵抗，其高表达还与患者预后不良相关；卵巢癌研究显示，FSP1高表达可能与铂类耐药及疾病复发有关。此外，在乳腺癌中，FSP1表达升高同样与部分分子亚型患者生存率下降相关。泛癌分析进一步发现，FSP1在RNA表达、DNA甲基化及蛋白质表达等多个层面均存在明显异质性，提示其生物学功能及临床意义具有显著的肿瘤类型依赖性。

现有研究提示，FSP1相关分子特征有望作为识别铁死亡依赖性肿瘤的潜在生物标志物。然而，预后相关性并不等同于临床分层价值，FSP1的临床应用潜力可能取决于其与其他关键生物学指标的联合评估，包括GPX4表达状态、氧化还原信号通路活性、脂质代谢特征以及肿瘤微环境的组成等。随着多组学分析和单细胞测序技术的发展，未来有望更加精准地界定FSP1高依赖性肿瘤状态，尤其是在铁死亡调控、肿瘤免疫微环境及治疗适应性交互作用的背景下。

尽管如此，目前尚缺乏基于FSP1的、经过系统验证的患者分层策略。因此，现阶段FSP1更应被视为具有临床转化潜力的候选生物标志物，而非能够直接指导临床决策的成熟分层工具。未来仍需进一步明确哪些分子特征、代谢状态及微环境因素的组合最能反映肿瘤对FSP1的功能依赖，并建立相应的预测模型。从临床应用角度来看，FSP1免疫组织化学检测目前仍缺乏统一的评分标准及前瞻性临床验证，因此尚不足以作为患者筛选或疗效预测的常规检测指标。

6.2

候选生物标志物和检测策略

未来FSP1靶向治疗的临床转化研究中，建立可靠的生物标志物体系将是实现精准治疗的关键。目前，多类候选指标已被提出，包括组织中FSP1表达水平、反映脂质过氧化程度的功能性指标，如丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE），以及CoQ10或维生素K氧化还原池相关代谢物的动态变化。此外，将上述功能性指标与基因组学、转录组学等分子特征相结合，构建多维度整合生物标志物模型，有望比单一指标更准确地评估肿瘤对FSP1的功能依赖及其对靶向治疗的潜在敏感性。

尽管如此，这些候选生物标志物目前大多仍处于探索阶段，其分析性能、检测重复性及临床预测价值尚缺乏前瞻性研究验证。未来研究的关键在于筛选能够真实反映FSP1功能活性及肿瘤对FSP1靶向治疗依赖性的核心指标，并建立标准化的检测体系。在现有候选指标中，FSP1免疫组织化学检测拥有相对较充分的临床相关性证据，但其评分标准、判定阈值及预测效能仍需在大样本前瞻性临床研究中加以验证。（图4）

图4. FSP1相关生物标志物及药效学监测策略的临床转化框架

6.3

药效学监测与早期转化研究

FSP1靶向治疗的药效学评价可能需要建立多维度的监测体系，而非依赖单一评价指标。目前可考虑的候选监测指标包括连续组织取样、脂质过氧化功能性指标、代谢组学分析以及分子影像学检测等。在临床前研究中，上述方法有望用于评估候选药物是否有效抑制FSP1信号通路，并进一步判断其是否能够增强肿瘤组织内的铁死亡应激。

然而，目前针对FSP1靶向治疗尚缺乏公认的药效学评价标准。未来研究的关键不仅在于评价抗肿瘤活性，更重要的是建立能够验证靶点结合、通路抑制以及铁死亡激活的系统性评价体系，并确认相关药效能够在体内维持。因此，药效学监测策略应与FSP1靶向药物的研发同步推进，而非在药物开发后期再行建立。

总体而言，当前FSP1靶向治疗的核心转化任务并非直接推进临床应用，而是在临床前及早期转化研究阶段建立可靠的药效学评价体系，为后续临床试验提供坚实的机制学依据。未来，通过构建能够同时反映靶点结合、通路依赖性及生物学效应的综合监测框架，将有助于提高FSP1靶向治疗的临床转化效率。（图4）

FSP1功能研究主要依赖于体外和体内模型的综合应用。多种肿瘤细胞系已被广泛用于评估FSP1表达与铁死亡抵抗之间的关系，而等基因（isogenic）KRAS突变模型则为解析FSP1在肿瘤发生早期突破铁死亡屏障中的作用提供了重要实验依据。此外，肺癌细胞模型及小鼠异种移植瘤模型进一步证实了FSP1在促进肿瘤细胞铁死亡抵抗中的重要作用。除肿瘤模型外，氧糖剥夺/复氧（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）等非肿瘤疾病模型也被广泛应用于研究FSP1在氧化应激损伤中的生物学功能。

目前，围绕FSP1的研究已建立了较为完善的方法学体系。Western blot和免疫荧光等经典实验技术仍是检测FSP1表达水平及亚细胞定位的重要方法；泛素化分析、转录组分析以及合成致死筛选等技术，则有助于解析FSP1的调控机制及其与相关信号通路之间的相互作用。与此同时，iFSP1、icFSP1、FSEN1等药理学工具为研究FSP1的功能提供了重要手段，并常与铁死亡诱导剂联合应用，以评价FSP1在铁死亡调控中的作用。铁死亡敏感性的评价通常结合脂质过氧化检测（如C11-BODIPY荧光探针检测）和细胞活力分析等指标进行综合判断。

需要指出的是，铁死亡相关表型容易受到细胞状态、膜脂组成以及药物本身特性的影响，因此有关FSP1功能的机制研究应建立在严格的方法学验证基础上。未来研究应综合采用遗传学干预、药理学干预、回复实验以及严格的阴性和阳性对照，以提高结论的可靠性。尤其是在机制研究中，将化学遗传学策略与功能验证相结合，仍是区分FSP1直接介导效应与广泛氧化应激继发效应的关键研究思路。

尽管近年来FSP1相关研究取得了显著进展，但其机制研究和临床转化仍面临诸多挑战。首先，FSP1的生物学功能仍有待进一步完善。目前，CoQ10–NAD(P)H抗氧化轴已被公认为FSP1抑制铁死亡的核心机制，而LLPS、膜修复及肿瘤免疫调控等新近提出的作用模式，则进一步拓展了人们对FSP1生物学功能的认知。然而，这些机制目前仍缺乏充分的实验验证，其作用深度、适用范围及不同模型之间的一致性尚未完全明确。因此，未来研究需要进一步区分FSP1的核心生物学功能与特定实验模型中的背景依赖性现象，从而建立更加统一的理论框架。

其次，FSP1靶向药物的开发仍面临诸多技术瓶颈。作为维持细胞氧化还原稳态的重要还原酶，FSP1广泛参与正常组织的生理功能，因此抑制剂的靶点选择性、正常组织毒性以及潜在脱靶效应均是药物研发过程中需要重点关注的问题。此外，不同肿瘤类型对FSP1的依赖程度存在明显异质性，不同作用机制的FSP1抑制剂也可能产生不同的生物学效应。因此，在完成概念验证之后，未来研究仍需进一步优化抑制剂的化学结构、系统评价其药代动力学和安全性，并探索更加精准的药物递送策略。从转化医学角度来看，真正需要回答的问题并非FSP1能否作为治疗靶点，而是在哪些肿瘤背景下，FSP1靶向治疗能够获得最大的治疗获益，并具备可接受的安全性。

第三，缺乏可靠的生物标志物和药效学评价体系，仍是限制FSP1临床转化的重要因素。尽管FSP1表达及其相关分子特征已在多种肿瘤中被证实与患者预后相关，但目前仍缺乏统一的检测标准以及经过前瞻性验证的患者筛选策略。与此同时，如何动态监测FSP1通路活性、脂质过氧化水平以及肿瘤免疫微环境的变化，仍是当前研究面临的重要挑战。因此，未来应重点开发能够真实反映FSP1通路活性和铁死亡状态的生物标志物，并结合分子影像学、代谢组学及单细胞测序等技术，建立多维度综合评价体系，从而更加准确地评估FSP1靶向治疗的药效及患者获益。还需进一步明确哪些检测指标能够特异性反映FSP1通路依赖性，而非仅指示广泛的氧化应激或组织损伤。

总体而言，FSP1研究正处于由机制探索向临床转化发展的关键阶段。未来工作的重点不应局限于证明FSP1是否具有可成药性，而应进一步阐明FSP1在不同肿瘤中的功能依赖性及其调控机制，建立可靠的患者分层和药效学评价体系，并开发安全、高效的干预策略，从而推动FSP1靶向治疗在精准肿瘤治疗中的临床应用。

FSP1已被公认为经典GPX4通路之外最重要的GSH非依赖性铁死亡抑制因子之一。现有研究已明确CoQ10–NAD(P)H抗氧化轴是其抑制铁死亡的核心生化机制，而非经典维生素K循环则进一步拓展了FSP1在细胞氧化还原调控中的生物学功能。与此同时，围绕转录调控、RNA调控及蛋白质稳态等多个层面的研究不断深入，进一步揭示了FSP1的表达和功能受到复杂调控网络的共同影响。这些研究不仅丰富了人们对铁死亡调控机制的认识，也为解释FSP1在铁死亡抵抗、肿瘤适应及氧化应激耐受中的重要作用提供了理论依据。

尽管如此，FSP1的生物学功能及其临床转化价值仍有诸多问题亟待解决。LLPS、膜修复及肿瘤免疫调控等新近提出的作用机制，为理解FSP1的功能提供了新的研究方向，但目前相关机制仍缺乏充分验证，其普遍性和生物学意义尚需进一步阐明。与此同时，虽然FSP1在多种临床前研究中展现出良好的治疗靶点潜力，但针对FSP1的高效抑制剂、可靠的生物标志物以及标准化药效学评价体系仍有待建立和完善。

总体而言，现有证据支持FSP1作为癌症铁死亡抵抗的重要调控因子，并为理解肿瘤细胞如何适应脂质过氧化应激提供了新的理论框架。本文提出了以膜氧化还原稳态为核心的整合性模型，强调CoQ10轴、维生素K循环、LLPS及膜修复等机制之间可能存在的协同作用，以期为理解FSP1的多层次功能提供新的视角。未来研究应进一步阐明FSP1在不同肿瘤中的功能依赖性及其调控机制，明确其与其他铁死亡防御通路之间的相互作用，并建立可靠的患者分层和药效学评价体系，从而推动FSP1靶向策略向精准肿瘤治疗的临床应用转化。

作者：张聪悦

审校：孙超 南月敏

原文链接：doi: 10.1186/s11658-026-00978-w

参考文献备索

南月敏教授

河北医科大学第三医院

河北医科大学第三医院 中西医结合肝病科主任

主任医师，教授，博士生导师

河北省高端人才

享受国务院特殊津贴专家

中华医学会肝病学分会主任委员

中国肝炎防治基金会第六届理事会副理事长

中国民族医药学会传染病学分会副会长

海峡两岸医药卫生交流协会肝病学分会副主任委员

中华肝脏病杂志主编

中华临床感染病杂志副总编辑

Therapeutic Advances in Chronic Disease (Hepatology) 副主编

孙超

西安医学院第一附属医院

毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。西安医学院第一附属医院科研科副主任。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。

ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前1.93%，肝硬化专业前0.28%，营养专业前1.04%。

研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被 New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。

以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章百余篇，他引2342次，h指数26。

中华医学会肝病学分会终末期肝病学组委员/脂肪肝和酒精性肝病学组委员，中国营养学会高级会员，第三届CRHA专委会委员/青年学组副组长，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员。

SCI期刊JCTH编委、Gastroenterology Report编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。

张聪悦

医学博士。以第一作者身份发表SCI论文3篇，参与发表论文10余篇，荣获优秀毕业生称号并多次获得学业奖学金，在APASL（亚太肝病学会）和EASL（欧洲肝病学会）进行壁报展示。目前研究方向为肝细胞癌、代谢相关脂肪性肝病及肝纤维化的分子机制与生物标志物研究。