在阿尔茨海默病（AD）治疗领域，抗淀粉样蛋白（Aβ）免疫疗法一直备受关注，但也争议不断。作为首个获得 FDA 完全批准的抗 Aβ 抗体，Lecanemab（仑卡奈单抗）在临床上显示出了延缓认知衰退的效果。然而，一个核心的科学谜题始终未被完全解开：它究竟是如何起效的？ 是单纯的物理结合中和，还是另有“帮手”？

近日，来自比利时鲁汶大学（KU Leuven）及 VIB 脑与疾病研究中心（VIB Center for Brain & Disease Research） 的 Bart De Strooper 教授团队在 《Nature Neuroscience》 上发表了一项重磅研究。这篇文章并没有止步于临床现象的描述，而是利用巧妙的实验设计，像侦探破案一般，层层剖析了 仑卡奈单抗清除脑内斑块的分子机制。

谜题一：结合即清除？Fc 片段的秘密

仑卡奈单抗被设计用来靶向可溶性的 Aβ 原纤维，但在患者脑内，它也能有效清除沉积的淀粉样斑块。传统的观点认为，抗体结合到抗原上就能发挥作用。但事实究竟如何？

研究团队首先构建了一个精巧的假设：如果抗体的作用仅仅是“结合”，那么只要抗体能识别 Aβ，就能清除斑块。为了验证这一点，他们设计了一组对照实验。

研究人员制备了两种抗体：

仑卡奈单抗：标准的治疗性抗体。仑卡奈单抗LALA-PG：这是经过基因工程改造的版本，它的抗原结合区（Fab）与前者完全一致，能完美识别 Aβ，但其Fc 片段（可结晶片段） 发生了突变，失去了与免疫细胞受体结合的能力——相当于一把“哑火”的枪，能瞄准，但扣不动扳机。

实验结果发现： 在移植了人类小胶质细胞的小鼠模型中，标准的 仑卡奈单抗成功减少了 Aβ 斑块，并减轻了神经损伤。然而，仑卡奈单抗LALA-PG 虽然能紧紧结合在斑块上（甚至结合得更多），却完全无法清除斑块。

第一层结论： 仅有抗体与 Aβ 的物理结合是远远不够的。完整的 Fc 片段效应功能（Fc effector function）是清除斑块的必要条件。 这暗示了清除过程必须依赖于免疫系统的介入，而非抗体的独立行动。

谜题二：谁是执行者？小胶质细胞的入场

既然 Fc 片段是关键，那么它负责“呼叫”的免疫细胞是谁？在大脑中，嫌疑最大的自然是驻留的免疫细胞——小胶质细胞。

为了确证这一点，研究人员使用了一种特殊的人鼠嵌合模型。他们将人类小胶质细胞移植到免疫缺陷的小鼠脑内。这是一个非常关键的步骤，因为小鼠小胶质细胞与人类小胶质细胞在生物学特性上存在巨大差异，直接用小鼠模型往往难以复刻人类疾病的真实反应。

研究发现了一个重要的现象：

在拥有人类小胶质细胞的小鼠中，仑卡奈单抗治疗导致了斑块显著减少。在缺乏小胶质细胞的小鼠中，即便使用了 仑卡奈单抗，斑块负荷也纹丝不动。

此外，体内和体外的吞噬实验均证实，仑卡奈单抗能显著增强小胶质细胞对 Aβ 的吞噬作用，而那款“哑火”的 LALA-PG 抗体则不行。

第二层结论： 小胶质细胞是 仑卡奈单抗发挥疗效的绝对“执行者”。抗体通过其 Fc 片段与小胶质细胞表面的 Fc 受体（FcγRs）结合，从而激活了细胞的吞噬功能。

谜题三：不仅是吞噬，而是一场“系统升级”

知道是小胶质细胞在干活还不够，我们更想知道：仑卡奈单抗究竟对这些细胞做了什么？是简单地“激怒”它们，还是赋予了它们新的技能？

研究人员利用单细胞测序（scRNA-seq） 和空间转录组技术（Spatial Transcriptomics），对斑块周围的小胶质细胞进行了高精度的基因表达分析。

结果显示，仑卡奈单抗并没有引发那种会导致严重副作用（如脑水肿 ARIA）的广泛促炎风暴（如 TNF、IL-1β 的大量释放）。相反，它诱导了一套非常特异的转录程序：

吞噬与溶酶体通路增强：与溶酶体功能相关的基因表达显著上调，意味着细胞的“消化系统”被强化了，能更高效地降解吞噬进来的淀粉样蛋白。代谢重编程：与氧化磷酸化和有氧呼吸相关的代谢基因被激活，表明小胶质细胞为了执行清除任务，正在进行能量代谢的“扩容”。抗原呈递与干扰素反应：与适应性免疫交互的信号通路也被激活。

第三层结论： 仑卡奈单抗并非简单地激活炎症，而是诱导了一场精准的 “功能重塑”。它让小胶质细胞从一种可能具有神经毒性的状态，转变为一种高效的、以清除为导向的吞噬状态。

谜题四：关键分子浮出水面——SPP1

在成百上千个受影响的基因中，有一个基因的变化尤为引人注目——SPP1（编码骨桥蛋白 Osteopontin, OPN）。

在单细胞测序中，SPP1 是表达上调最显著的基因之一。在空间转录组中，SPP1 的高表达精确地定位在 仑卡奈单抗治疗组的 Aβ 斑块周围。相比之下，在使用“哑火”抗体（LALA-PG）的组别中，SPP1 的诱导效应要弱得多。

为了验证 SPP1 是否只是一个“旁观者”，研究人员直接在体外向小胶质细胞添加了重组 OPN 蛋白。结果发现，外源性 OPN 能够直接促进小胶质细胞对 Aβ 斑块的清除。

终极结论： SPP1/Osteopontin 是 仑卡奈单抗诱导的淀粉样蛋白清除程序中的核心分子。抗体治疗不仅激活了细胞，还特异性地通过上调 SPP1 等关键因子，增强了小胶质细胞对病理蛋白的识别和处理能力。

总结

通过这一系列严谨的实验，这项研究为我们清晰地描绘了 仑卡奈单抗的作用图谱：

结合：仑卡奈单抗特异性结合 Aβ 斑块。桥接：通过 Fc 片段与小胶质细胞上的受体相互作用。重塑：诱导小胶质细胞启动特定的转录程序（而非非特异性炎症）。执行：上调 SPP1 等关键分子，增强溶酶体和吞噬功能，最终实现斑块清除。

这一发现的重要意义在于，它平息了关于抗体药物是否需要 Fc 效应功能的争议，并明确指出：未来的 AD 免疫疗法优化，必须重视如何精准调控小胶质细胞的状态。 理想的药物不应只是清除垃圾的“扫帚”，更应该是唤醒大脑自身免疫卫士的“集结号”。#Lecanemab#SPP1#NatureNeuroscience

参考文献 Albertini, G., Zielonka, M., et al. (2025). The Alzheimer’s therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia. Nature Neuroscience. https://doi.org/10.1038/s41593-025-02125-8

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