第十七届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议近期在重庆圆满落幕。本次会议汇聚了众多专家学者，共同探讨慢性病毒性肝炎防治领域的前沿进展与临床挑战。会上，解放军总医院第五医学中心陆荫英教授围绕“HBV DNA再激活与肝癌治疗预后”这一关键议题作了专题报告，深入剖析了其临床影响与潜在机制。本刊特邀陆荫英教授进行深入访谈，进一步探讨在肝癌综合治疗背景下，如何识别、预防与管理HBV再激活，以优化患者治疗路径、改善长期生存。本文整理访谈精华，以飨读者。 《国际肝病》 HBV DNA再激活在肝癌患者治疗过程中常见吗？其发生的关键诱因有哪些？它对肝癌治疗预后有哪些影响？ 陆荫英教授：HBV DNA再激活在肝癌患者的疾病发展与治疗过程中发生率较高。根据不同的治疗方式、患者状况及观察时段报道，其发生率为4%~67%。尤其是乙肝表面抗原阳性的肝癌患者，再激活比例显著高于乙肝表面抗原阴性患者。 HBV DNA再激活的关键诱因主要包括以下几方面：一是肝癌治疗中使用的多种药物，如靶向药物、免疫制剂、化疗药物、大剂量激素的治疗；二是局部治疗，如外科手术、经血管介入、放疗等；三是疾病本身进展也可能导致HBV DNA再激活。 一旦发生HBV DNA再激活，会对肝癌预后产生明显不利影响。HBV再激活的发生最直接的是引起肝炎急性发作，出现黄疸、肝功能衰竭，严重时可导致死亡，并迫使抗癌治疗中断或终止，延误肿瘤治疗。绝大多数情况下，再激活与肝癌复发、进展密切相关，并导致多种治疗的有效率下降。我们在2023年及今年发表的两篇相关研究中，无论是回顾性还是前瞻性数据均证实：HBV再激活患者的无进展生存期和总生存期均显著缩短。 此外，再激活还会引发一系列不良临床后果，包括导致药物耐药、TACE治疗耐药等，这些影响已得到明确验证。 《国际肝病》 HBV再激活会通过哪些关键路径影响肝癌患者的肿瘤复发风险、生存期等预后指标？是否可能通过重塑肝癌周围的免疫微环境，从而直接削弱TACE、靶向或免疫治疗等抗癌疗法本身的效果，进而导致肿瘤更易复发进展？ 陆荫英教授：关于HBV DNA再激活导致肿瘤不良预后的机制，目前虽缺乏非常直接的证据，但根据现有研究，可以从以下几个方面进行推断： 首先，HBV DNA再激活可能导致病毒基因突变，进而引起宿主肝细胞基因组不稳定，促使正常肝细胞癌变，增加肿瘤发生风险。 其次，病毒再激活会刺激机体产生抗病毒免疫反应，激活如T细胞、NK细胞等免疫细胞，并分泌IL-6、TNF-α等炎症因子，激活NF-κB/STAT3等信号通路。这些炎症通路与肿瘤发生发展密切相关，其异常激活可能改变肿瘤免疫微环境，从而促进肿瘤进展。 再者，病毒再激活还可影响免疫细胞功能，例如促使髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等细胞上PD-1/PD-L1等免疫检查点分子表达发生变化。这些变化会改变局部肿瘤免疫微环境，可能导致药物耐药或肿瘤进展。此外，持续的炎症状态也会影响肿瘤相关血管生成与细胞再生。 在治疗层面，上述免疫微环境的改变可能潜在地抵抗局部TACE治疗或靶向药物的疗效。特别是在免疫治疗过程中，病毒再激活可使肿瘤免疫微环境再度转向免疫抑制状态，引起T细胞功能耗竭，从而导致PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂耐药，增加患者复发风险、缩短生存期，并降低整体治疗效果。 综上所述，HBV再激活可通过上述机制为肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移提供条件，同时持续的肝脏损伤与纤维化也增加了新生肝癌的发生风险。因此，患者肿瘤复发率更高，生存期更短。 HBV DNA再激活不仅是肝脏本身的问题，更是一个涉及全身免疫与肿瘤发展的重要系统性问题。它通过重塑免疫微环境，干扰或削弱肿瘤免疫治疗的关键信号通路，从而影响多种疗法的效果。因此，我们必须高度重视肝癌患者中HBV DNA再激活的监测与管理。 《国际肝病》 临床中如何早期精准识别HBV DNA再激活的信号？对于合并乙肝病史的肝癌患者，在治疗前、治疗中及治疗后，有哪些有效的预防或干预策略来降低再激活风险、改善预后？ 陆荫英教授：在临床实践中，早期精准识别HBV DNA再激活的信号至关重要。过去我们主要依靠连续观测来应对，如今则掌握了更多数据和经验，可以通过更灵敏的方法提前捕捉信号。 首先，在检测手段上，我们已从传统的血清学检测，发展到应用分子生物学技术。例如，采用数字PCR或超高灵敏度荧光定量PCR等高精度检测平台，可以在病毒复制水平很低时，就检测到微量的DNA变化，实现更早期的预测。 其次，我们还需关注HBV前基因组RNA（pgRNA）的检测，它可作为病毒复制活性的直接标志物。研究表明，在HBV DNA水平极低时，检测pgRNA能更灵敏地提示再激活风险。这对于正接受免疫检查点抑制剂治疗，或即将进行TACE、肝切除等有创局部治疗的患者尤为重要，有助于我们提早干预。 此外，HBV核心相关抗原（HBcrAg）是另一个能反映共价闭合环状DNA（cccDNA）活性的标志物，与pgRNA有良好的相关性，也为评估再激活风险提供了补充手段。不过，这两个指标究竟能比DNA变化提前多少进行预警，以及它们与免疫变化的具体关联，仍需更多队列研究加以验证。 综合运用这些新型分子检测技术时，我们需要根据患者HBV DNA载量、治疗方案等进行分层分析，并非所有患者都需进行全套检测。如何在临床经济学的合理范围内，对患者实施最优的监测与管理，是我们当前和未来需要探索的方向。 一旦发现HBV DNA再激活或明确其趋势，应如何干预？我们的回顾性数据显示，更换或联用抗病毒药物可使部分患者的HBV DNA水平下降，但并非全部有效，这提示再激活后的抗病毒治疗颇具挑战。目前业内共识是：发生再激活后，应选用恩替卡韦、替诺福韦或丙酚替诺福韦等高耐药屏障的核苷（酸）类似物进行联合或替换治疗，不推荐使用拉米夫定、替比夫定等低耐药屏障药物。 治疗过程中，必须动态监测DNA与肝功能的变化。若再激活引发严重肝炎损伤，还需与肿瘤科医生共同商讨调整抗肿瘤策略。这意味着抗病毒治疗不能只关注病毒本身，必须立足于患者全身状况，并注重多学科协作。此外，在整个治疗期间，必须教育患者切勿自行停药或换药，以免引发危及生命的肝脏或肿瘤病情加重。 因此，对所有合并慢性乙肝感染的肝癌患者，无论其表面抗原或DNA是否为阴性，都应建议其接受长期随访监测，包括病毒学与肝功能指标。我们必须贯彻“防大于治”的原则，通过降低HBV再激活风险，来减少肿瘤发生、降低治疗耐药率，最终全面改善患者预后。这是当前临床工作中需要大力倡导的核心方向。