露浴梧楸白，霜催橘柚黄。2024年9月13日至9月17日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将在西班牙巴塞罗那如期举行。期间，我国复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授及杨欣荣教授团队，联合鹍远生物的一项最新研究成果入选大会壁报交流。该项研究初步证实了循环肿瘤DNA（ctDNA）的甲基化及突变在评估肝癌根治术后微小残留病灶（MRD）状态和疾病复发中的重要作用，为早期肝癌患者的术后管理提供了新的策略和工具。未来，随着技术的不断完善和大规模临床验证的推进，该方法有望成为肝癌术后监测的重要辅助手段，进一步提升患者的生存预后。
研究方法研究计划招募约200名接受根治性手术的肝细胞癌患者，对其进行为期两年的术后监测。收集癌症及癌旁组织样本，并在术前、术后一个月及随后的每三个月随访时收集血液样本，对收集的样本进行GutSeer检测。
GutSeer是前期开发的一种创新性整合甲基化和片段组学信号的消化道癌症筛查方法，可以对结直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌和胰腺癌5种癌症进行无创早筛早诊。该技术在95.8%的特异性下对消化道癌症的总体灵敏度达到了82.8%，其中肝癌的灵敏度更是达到了92.9%，同时它能准确定位癌症的原发组织，其中肝癌的溯源准确性达到了91.2%。
在此基础上，该研究开发了Tumor-informed个性化评估MRD的方法TORNADO。该方法对GutSeer覆盖区域的突变和甲基化进行检测，基于检测到的个性化突变以及个性化的肿瘤特异性的甲基化单倍型对MRD进行评估。
研究结果截至目前，本研究共招募了73名接受根治性切除术的早期肝细胞癌患者，中位随访时间为11.8个月。其中19名患者出现了复发。利用GutSeer早检模型，观察到阳性率从术前样本到术后样本发生了显著下降。通过无复发生存（Recurrence-Free Survival）分析发现，在术后1个月（POM1）时，TORNADO模型定义的MRD阳性患者相比MRD阴性患者具有显著更高的复发风险（P< 0.0001，图1）。
图1. 术后1个月时TORNADO阳性和阴性患者的无复发生存期的Kaplan-Meier曲线比较
进一步的单因素和多因素Cox回归分析均显示，POM1时TORNADO 预测的MRD状态与复发显著相关（P<0.001，表1）。
表1. Cox回归模型中复发指标的单因素和多因素分析
研究还发现，TORNADO方法不仅能够更早地检测到复发信号，而且在不同随访时间段的监测表现优于常规标志物AFP和DCP（图2、3）。此外，将POM1时的TORNADO结果与肿瘤分期、术前血清总胆固醇（TCHO）、天冬氨酸转氨酶（AST）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平结合，可以显著提高术后预后预测的准确性（图4）。
图2. 复发患者泳道图，提示TORNADO可以显著更早地检测到MRD
图3. 无复发患者（HCC-MRD-030）和复发患者（HCC-MRD-011）的单倍型评分以及AFP/DCP水平的动态变化
图4. TORNADO结合肿瘤分期、术前TCHO、AST和GGT在POM1时预测阳性和阴性患者的无复发生存期的Kaplan-Meier曲线比较
研究结论这项初期研究结果表明，ctDNA甲基化和突变是评估早期肝细胞癌患者根治性切除术后MRD状态和疾病复发的重要预后因素。与传统的肝细胞癌标志物（如AFP和DCP）相比，该Tumor-informed的MRD检测方法表现出更优的性能。
原文链接：Yang Xinrong, et al. Hepatocellular carcinoma (HCC) Utilizing Personalized Tumor-Specific Methylation Haplotypes of Circulating Tumor DNA for Monitoring Minimal Residual Disease in Hepatocellular Carcinoma Patients After Curative Resection. ESMO 2024 Abstract 958P
