编者按

当一名无明确家族史的儿童被确诊为白内障，临床医生面临的远非单一患眼的诊疗，而是一个深嵌于基因组学迷雾中的复杂科学谜题。“散发性”特质，意味着致病线索更为隐匿。汕头大学·香港中文大学联合汕头国际眼科中心张铭志教授团队，通过对十年间两百余例散发性病例的深耕，逐步绘制出疾病背后的基因变异图谱，并识别出若干以往未被报道的新变异位点。在近期召开的APAO 2026会议上，张铭志教授以“Detection Rate of Cataract-Related Gene Variants in Sporadic Childhood Cataract Patients in Southern China”为题，对该研究成果进行了专题报告。这项研究超越了一份单纯的基因数据报告，它完整呈现了如何将具体的临床困惑转化为前沿科学问题，并通过机制探索最终反哺临床实践的科研路径，为儿童致盲性眼病的早期干预与精准防控贡献了重要的区域性疾病洞察与“中国方案”。会议期间，《国际眼科时讯》特邀张铭志教授，围绕散发性儿童白内障的遗传病因、研究成果的临床转化与公共卫生意义等核心议题进行了深度对话。

《国际眼科时讯》请您简单介绍一下儿童散发性白内障的遗传病因。

张铭志教授

先天性白内障，或称婴幼儿白内障，在临床上通常指具有致病基因及明确家族史的遗传性类型。然而，对于散发性儿童白内障，其在临床中并不少见。这类患者往往无家族史，在整个家系中呈孤立发生，可表现为单眼或双眼发病。这一临床现象引发了一系列科学思考。目前，在遗传性疾病中，“致病基因”与“基因变异”导致疾病之间仍存在一定区别。若某一基因的变化明确导致疾病发生，可称为致病基因；而在某些情况下，基因的特定片段发生变异，该变异本身未必有害，却可能因其与正常人群的差异，在个体发育过程中引发疾病，这类情况可归为基因变异疾病。根据国际文献报告，在目前已知疾病中，基因变异所致疾病已占约40%，这为疾病治疗带来了新的挑战。

先天性白内障一直是临床上的难题，尤其是散发性患儿。他们可能一出生即表现为致密性、点状或后极性白内障， 形态多样。若白内障为致密性并严重影响视力，则需尽早手术治疗；但对于那些不足以引起明显视力障碍的散发性病例，通常无需立即手术，而是通过临床观察来决定干预时机。然而，在长期观察中我们发现，部分白内障呈进行性发展：早期点状混浊逐渐融合，可能在5岁、8岁、10岁甚至30岁时发展为完全混浊，此时仍需手术干预。这引出一个关键科学问题：为何这类白内障会进展？是外部因素还是体内内在机制驱动其发展？随着科技发展与多学科融合，我们得以更深入地探索这一问题。

我们对汕头大学·香港中文大学联合汕头国际眼科中心十年间的200余例散发性病例进行了研究。通过有害基因筛选与海量数据分析，发现这些无家族史的患者普遍存在基因位点变异。借助基于AlphaFold等公共算法建立的蛋白结构预测平台，我们进一步分析这些变异位点，观察到氨基酸序列发生改变，包括电荷性质（正电荷、负电荷）与极性等变化。这一发现引人深思：原本稳定的氨基酸序列发生重排或缺失，是否会影响其相互作用的蛋白质，甚至引起脂代谢或糖代谢的异常，从而逐步导致疾病？研究还显示，这些病例中既有双眼发病，也有单眼发病，临床表现存在差异；同时，变异基因的氨基酸序列确实发生了顺序改变；此外，大多数散发性白内障仍位于已知致病基因上，但也有少数病例（如8例患者涉及20余个位点）携带目前尚未报道的新变异位点。科学探索永无止境，临床问题的研究常充满意料之外的发现。

在多学科协作下，我们正逐步深入理解这类疾病，并寻找潜在治疗靶点。例如，若能干预晶状体混浊的进展过程，即使无法使其恢复完全透明，但控制其不再发展，本身也是一种有效治疗。这意味着部分患儿可能无需手术，终身维持可用视力。目前，我们在机制研究与通路探索方面已取得一定进展，期待未来能针对这类疾病的特异性靶点与通路，开发出新的药物或干预手段，为该类患儿带来治疗突破。

《国际眼科时讯》基于您的研究数据，华南地区散发性儿童白内障患者中最常受累的基因和突变类型是什么？这些发现是否提示了潜在的、与环境或人群特异的致病机制？

张铭志教授

在基因变异的致病性分析中，通常将变异分为多个等级，例如高度有害、一般有害、良性等。但需注意的是，致病性的轻重并不直接决定该基因变异是否必然导致疾病。通过现有的生物信息学分析与相关性研究，我们发现，在已识别出的众多变异基因中，有20个基因彼此之间存在相互作用，构成一个互作网络。这进一步说明该疾病具有复杂的系统性特征。这些基因之间如何发生关联、通过何种通路相互影响，仍是需要深入探究的科学问题。我们需进一步开展通路研究，分析它们是否属于同一生物学通路，从而寻找潜在的可干预靶点。

基于多序列对比分析，我们将基因变异分为五个队列：高度有害、中度有害、一般有害、良性及意义未明，并识别出36个可疑变异基因，其中有20个基因在互作网络分析中显示彼此关联。我们曾有一项相关研究证实，在一个家族性病例中，RRAGA基因被确认为致病基因。鉴于散发性病例的临床特征与遗传性病例相似，我们计划通过系统研究，探索这些具有互作关系的基因是否与已知的致病基因存在关联，以期寻找到可用于靶向治疗的潜在分子靶点。

《国际眼科时讯》这项研究不仅具有科研价值，更关乎公共卫生实践。对于降低华南地区儿童盲的负担，这项研究提供了哪些关键的政策启示？

张铭志教授

针对散发性儿童白内障的致病基因研究，从专业角度而言确实具有相当的深度与复杂性。这并非因为该领域研究数量稀少或意义有限，而是因其研究本身涉及高度的复杂性。个体基因组检测可产生数十万至数百万的基因数据，需通过统计学方法及有害性分析，从海量信息中筛选出关键变异，这一过程本身就极具挑战。至于此类研究的价值，可能存在不同观点。但我个人认为，开展这项工作具有重要意义，因为它直接回应了一个核心临床问题：为何部分患儿早期视力尚可，却在成长过程中出现白内障进展？是什么机制驱动了这一进展？将这一临床问题转化为科学课题进行探索，并最终将研究成果反馈至临床实践，具有深远意义。通过系统研究，若能深入理解其病理通路，或寻找到药物干预的潜在靶点，便有可能为这一患者群体提供非手术的治疗选择——通过药物或其他干预手段控制病情发展，避免手术需求。这将使患儿能在接近正常的状态下成长，避免因疾病持续进展带来的心理负担与生活困扰。从个体健康、家庭福祉到社会医疗负担，多个层面都将受益。因此，持续开展此项研究、争取取得实质进展，对该群体而言至关重要。