编者按
在慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈的探索中，核苷（酸）类似物（NA）虽能高效抑制病毒复制，但肝内病毒储存库的清除仍是核心挑战。其中，HBV DNA整合至宿主基因组是病毒持续存在、表面抗原难以阴转乃至肝癌发生的关键机制。然而，长期NA治疗对肝内整合负荷的动态影响，受限于配对肝活检的获取难度，一直缺乏直接的人体证据。在AASLD 2026大会上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授带领孟欣玥博士公布了一项基于11例CHB患者5年配对肝组织的靶向捕获测序研究，首次系统描绘了NA治疗下肝内HBV整合信号的演变轨迹，并探索了其与肝内cccDNA、血清病毒学指标以及肝组织炎症、纤维化变化的关系。研究显示，5年治疗后整合相关信号总体消减，但患者间存在异质性，且基线整合负荷较高者病毒学抑制延迟。本期《国际肝病》整理访谈精要，郑教授深度解读研究设计、核心发现及其对乙肝临床治愈与长期管理的启示。
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《国际肝病》：配对肝活检在慢乙肝临床研究中非常难得，而您这项研究追踪了11例患者NA治疗长达5年的配对样本，专门分析HBV整合负荷的动态变化。请您介绍一下最初启动这项研究的主要目的是什么？
郑素军教授：我们开展这项研究的初衷，是希望回答一个关键问题：在长期抗病毒治疗有效控制血循环病毒复制后，肝细胞内业已存在的HBV整合究竟会呈现怎样的演变轨迹。当前，NA治疗虽能高效抑制HBV DNA，但多数患者仍存在HBsAg持续阳性的现象。HBV整合是解析这一临床困局的重要环节——部分整合片段可持续表达表面抗原，构成病毒持续存在的"病毒储存库"。
要全面评估长期治疗的深层效应，就必须直接观测肝组织中这些病毒遗传片段的动态变化。我们长期随访队列中保存的配对肝组织，为回答这一问题提供了不可多得的契机。通过比较同一CHB患者基线及5年随访时的肝组织，我们试图明确：整合相关信号能否随长期治疗而消减，以及这种变化能否被临床常用的血清学或肝内指标所捕捉。更长远的目标，是为乙肝临床治愈研究补充来自肝组织的直接证据，从而厘清口服抗病毒治疗究竟改写了病毒持续存在链条中的哪些环节，而哪些瓶颈仍需依赖新型治疗策略来突破。
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《国际肝病》：请您介绍一下研究的设计思路，以及5年间HBV整合负荷变化的核心发现？
郑素军教授：这项研究依托一个前瞻性建立、长期随访的慢性乙型肝炎（CHB）队列，对其保存的肝组织标本开展了回顾性检测。我们首先完成了22例患者的基线HBV整合测序；其中11例保留了充足的5年随访肝组织，可进行配对比较。所有患者均接受恩替卡韦（ETV）或阿德福韦酯（ADV）单药治疗。
在设计上，我们重点考察同一患者整合负荷随时间的动态演变。采用靶向捕获测序技术，从三个维度刻画整合特征：检出的病毒-人类基因组连接位点数量、支持这些连接的测序读段数，以及跨越连接断点的读段数。同时，将这些整合指标与血清病毒学标志物、肝内HBV DNA、cccDNA水平，以及肝组织炎症与纤维化评分进行对应分析。
核心发现是：经过5年治疗，可检测到的整合相关信号总体呈下降趋势。两项读段指标的中位数分别从41降至10（P＝0.018）和从36降至8（P＝0.019）；11例患者中各有10例出现下降，仅1例上升。不同整合事件数的中位数也从7降至2，但该变化尚未达到统计学显著性（P＝0.055）。
总体而言，大多数患者的整合信号在5年治疗后减少，但有1例患者的三项指标均出现上升——我们回溯发现，该患者的基线HBV DNA恰好是11例配对患者中最高的；尽管治疗后其HBV DNA下降，整合信号却反而增加。这提示我们，患者间的整合演变存在异质性，而这种差异是否与基线病毒载量相关，值得进一步探索。
关于整合负荷下降的机制，我们认为：持续抑制病毒复制可能减少新的整合事件；在5年时间尺度上，携带整合的肝细胞比例改变或不同克隆扩增动态变化，可能共同影响整合信号。需要明确的是，NA并不直接清除已整合的病毒DNA序列，因此观察到的下降不能归因于整合片段的消失，而应理解为整合事件频率或克隆分布的改变。
研究重要图表摘要
（图表源自AASLD 2026大会）
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《国际肝病》：结果中有一个很关键的发现：HBV整合负荷的下降与HBsAg、HBcrAg、cccDNA、肝组织学评分的变化都没有显著相关性；而且基线整合负荷越高，5年后HBV DNA水平越高、达到病毒学抑制的时间越长。请您解读一下这一现象背后所提示的生物学机制？
郑素军教授：我们认为可以从三个方面来理解这一发现。
第一，上述指标反映的是HBV感染进程中不同的生物学环节。血清HBV DNA主要反映病毒复制活性，HBsAg与HBcrAg与cccDNA的转录输出相关，组织学评分则体现肝脏炎症与纤维化程度；而我们的整合检测直接观察的是肝组织中HBV DNA与人类基因组连接的分子证据。因此，即便这些指标在总体治疗反应上均呈现改善，但由于病毒、宿主免疫与个体易感性之间存在复杂的互作网络，不同患者各指标的下降幅度未必呈现简单的线性对应关系。
第二，检出整合事件的数量与其HBsAg表达输出并不等同。部分整合片段可能处于转录沉默状态，另一些则仍可活跃表达HBsAg；而血清HBsAg本身同时受到cccDNA与整合DNA的双重来源贡献。既往一项针对HIV/HBV合并感染人群的配对肝活检研究观察到，在长期治疗过程中，cccDNA来源的转录逐渐减弱，而整合来源的表面抗原转录仍可维持。这为理解我们观察到的"整合信号与血清病毒学指标总体均下降，但二者的变化幅度未见显著相关"提供了一种合理的解释框架。
第三，在22例基线检测患者中，我们确实观察到了基线整合指标较高与5年后HBV DNA水平较高、达到病毒学应答所需时间较长的探索性关联。一种可能的解释是，较高的整合信号反映了既往HBV感染累积负荷及宿主免疫控制状态，而这可能影响后续治疗应答的深度与速度，但具体机制尚需进一步阐明。需要指出的是，这些关联经多重比较校正后尚未达到统计学显著性。尽管如此，本研究提出了一个值得在更大样本中验证的科学问题：肝内HBV整合信息能否帮助解释患者间治疗反应的异质性？高整合负荷是否会导致NA抗病毒抑制延迟？这需要扩大样本量并开展机制研究来深入回答。
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《国际肝病》：这项研究对NA治疗的长期管理有哪些启示？基线整合负荷能否成为预测治疗反应的工具？
郑素军教授：这项研究传递的一个积极信息是，在长达5年的治疗过程中，我们能够观察到肝内整合相关信号的消减。这为认识长期抗病毒治疗期间的肝内病毒学动态变化，补充了血清学检测之外的直接组织学证据。同时，该研究也提示，在评价治疗效果时——尤其是在当前追求乙肝临床治愈的浪潮下——值得将肝内病毒复制、抗原表达与整合DNA的持续存在纳入综合考量。考虑到HBV整合是肝细胞癌发生的重要机制之一，整合信号的下降也可能成为肝癌风险降低的潜在替代预测指标。
关于基线整合负荷的预测价值，我们认为它是一个值得深入探索的候选标志物。下一步需要在更大样本的临床队列中，采用标准化的整合定量方法，明确其能否在基线HBV DNA、HBeAg状态、既往治疗史等既有指标之外，进一步改善对治疗反应的判别效能，并在独立人群中进行外部验证。
如果能够证实这一点，整合检测未来便可为治疗反应分层与新型治疗策略研究提供补充依据。我们最终希望回答的核心问题是：哪些肝内病毒学信息能够真正帮助临床更准确地评价长期疗效，并为进一步实现乙肝治愈、降低肝癌风险找到精准的干预方向与可转化的预测标志物。
原文链接：Sujun Zheng, et al. Paired Liver Biopsy Analysis of HBV Integration During Five Years of Nucleos(t)ide Analogue Therapy: Declining Evidence Burden and Delayed HBV DNA Suppression. AASLD 2026 Abstract-0261