本文来源：中华内分泌代谢杂志, 2024,40(4) : 345-349. 本文作者：罗樱樱 纪立农 人体内产生的脂肪酸主要储存在皮下脂肪组织中，然其容量是有限的。当皮下脂肪组织无法储存过多能量时，脂肪将会沉积在内脏脂肪组织、腹膜前脂肪组织以及心脏、肝脏、胰腺和骨骼肌等非脂肪组织中，即异位脂肪沉积。近年来，糖尿病和肥胖等慢性疾病的发病率仍在不断升高，异位脂肪沉积问题也开始备受关注。异位脂肪沉积可能与能量代谢异常及胰岛素抵抗等机制密切相关，可影响器官功能，因而带来了一系列健康问题，并已成为心脏代谢疾病、糖尿病、肥胖、脂肪肝等疾病发生、进展甚至死亡的重要标志。影像学技术的发展已经实现了对异位脂肪沉积及相关疾病的诊断和临床病理变化的识别，而通过改善异位脂肪沉积的干预措施，未来能否成为一种管理糖尿病、肥胖等代谢性疾病的新策略，值得深入探讨。 一、异位脂肪沉积的临床影响 1．正常生理状态下脂肪组织的作用： 脂肪组织可分为白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)、棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)、米色脂肪(WAT棕色化)和粉色脂肪，其中WAT和BAT均在调节脂质代谢和全身能量稳态中发挥重要作用。人体摄入食物后，WAT通过胰岛素激活脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)水解循环中的三酰甘油(triacylglycerol, TG)，进而摄取和储存膳食脂质；而在禁食状态下，WAT中储存的TG经脂肪酶分解成游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)释放到循环中，用作代谢活跃组织的能量来源。BAT可燃烧多余脂肪和葡萄糖，产生热量，防止体内储存过多的脂肪。从脂肪组织在体内的分布来看，一般皮下脂肪组织约占总脂肪的80%，代谢异常风险低；而内脏脂肪组织引发代谢异常的风险则较高。 2．异位脂肪沉积可能带来的健康问题： 在长期能量正平衡(即能量摄入大于能量消耗)和肥胖状态下，WAT的储存能力受限。当机体能量摄入过多，超过WAT的储存能力，或机体脂肪储脂能力下降时，增大和应激状态下的脂肪细胞就会缺氧，促炎性免疫细胞会浸润组织，导致WAT纤维化和脂肪细胞死亡。一旦发生这种情况，膳食中的脂质会被非脂肪组织(如肝脏、骨骼肌、胰腺和心脏)摄取，造成异位脂质蓄积，引起脂毒性，并促进胰岛素抵抗和葡萄糖耐量恶化，进而导致各种临床病理变化，例如影响2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、心血管疾病(如心力衰竭、动脉粥样硬化等)、呼吸系统疾病(如睡眠呼吸暂停等)、大脑健康问题(如卒中、认知功能下降等)和癌症等疾病的发生和进展。近年来已有研究结果表明，人体腹部异位脂肪沉积与多种心脏代谢危险因素显著相关。然而也有动物研究结果提示，通过减少异位脂质沉积和缓解炎症反应可能是一种治疗糖尿病肾病的潜在策略。基于此，通过纠正异位脂肪沉积，能否从致病机制的角度延缓上述疾病的进展，值得深入思考。 二、改善机体异位脂肪沉积的干预措施 1．生活方式干预可改善异位脂肪沉积，是预防和治疗代谢性疾病的基础： 通过控制饮食和加强运动等生活方式干预可能改善异位脂肪沉积，是预防和治疗代谢性疾病的基础，与手术干预相比，具有简单安全的特点。 在能量限制方面，饥饿、运动后和身体应激期间，脂肪组织中的TG在脂肪三酰甘油脂肪酶和激素敏感脂肪酶介导下逐步水解成非酯化脂肪酸和甘油，以满足机体能量需求。根据Taylor等提出的肝脏和胰腺双循环假说，减少器官内多余的TG和恢复能量平衡，可以改善葡萄糖稳态，促进血糖恢复正常。Lim等则首次证明了限制饮食能量摄入可使2型糖尿病患者的β细胞功能以及肝脏胰岛素敏感性恢复正常，且这些变化与胰腺和肝脏中的TG储存减少有关。在饮食结构方面，膳食脂肪的种类可能是决定异位脂肪沉积的重要因素，例如摄入饱和脂肪酸和动物脂肪可能与肝脏脂肪、骨骼肌间脂肪和内脏脂肪的形成呈正相关，而摄入不饱和脂肪酸则与上述异位脂肪沉积呈负相关。Kabisch等还通过最佳纤维试验(OptiFiT)发现，相比安慰剂，摄入不溶性膳食纤维的葡萄糖耐量受损受试者的内脏脂肪、非内脏脂肪、空腹葡萄糖和胰岛素抵抗等指标均显著降低。Zamanillo-Campos等的研究结果则显示，碳水化合物质量指数每增加3分，内脏脂肪即随之减少，并进一步肯定了摄入膳食纤维等在改善异位脂肪沉积中的作用。除饮食管理外，运动也被认为是改善脂肪组织功能和体脂分布的重要方式。Meta分析结果显示，超重/肥胖患者减重5%与运动训练干预后内脏脂肪减少21.3%密切相关。 DiRECT研究共纳入298例在过去6年内被诊断为2型糖尿病的成人(20～65岁)肥胖患者，干预措施包括暂停使用抗糖尿病和抗高血压药物，实施极低热量饮食(825～853 kcal/d，持续3～5个月)，之后实施阶段性饮食控制(2～8周)和持续的结构化方案以实现长期体重维持。该研究结果显示，相比按照指南采取最优治疗的对照组，生活方式干预组减重达15 kg以上以及达到糖尿病缓解的患者比例均显著更高，在12个月时，干预组中有接近一半(46%)的受试者达到了糖尿病缓解，平均体重下降10 kg。这些结果进一步证实了通过生活方式干预可实现一定程度的2型糖尿病缓解。 2．手术干预可显著减少异位脂肪沉积，但适用人群受限： 减重手术可使重度肥胖患者的体重持续减轻，并降低肥胖相关并发症的发生率和严重程度。一项随访长达20年的前瞻性队列研究(SOS)结果显示，手术干预相比常规护理可显著提高2型糖尿病肥胖患者的糖尿病缓解率，降低血管并发症。近期有研究报道，Roux-en-Y胃旁路手术使肥胖受试者的体重降低29.2%，体重指数(BMI)降低28.2%，平均HbA1C从(6.5±1.3)%降至(5.5±0.5)%。除此之外，手术干预可减少脂质异位沉积，包括降低内脏脂肪组织、胰腺脂肪和肝脏脂肪含量；与生活方式干预相比，手术干预可更大限度地减少胰腺和肝脏脂肪。但手术干预需要进行侵入性操作，其在中国的应用存在技术和经济等方面的诸多限制，临床一般只用于治疗重度肥胖症患者(BMI≥32.5 kg/m2)，或经生活方式干预和药物治疗后体重仍控制不佳，且至少伴有2项代谢综合征组分或存在肥胖相关并发症的患者。 3．具有改善异位脂肪沉积的降糖、减重药物正日益受到临床青睐： (1)噻唑烷二酮类(thiazolidinediones, TZDs)药物：TZDs药物是一类胰岛素增敏药物，主要通过激活脂肪细胞和浸润巨噬细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPARγ)来改善脂肪组织的胰岛素敏感性。脂肪组织中PPARγ的激活可促进脂质在脂肪组织中的储存、减少肌肉和肝脏中的脂质沉积、刺激脂联素的分泌并减少促炎因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、抵抗素和单核细胞趋化蛋白(recombinant monocyte chemotactic protein, MCP)-1的分泌。研究显示，TZDs药物吡格列酮治疗3个月后显著增加2型糖尿病患者的皮下脂肪组织面积；此外，吡格列酮可改善2型糖尿病合并NASH患者脂肪组织的胰岛素抵抗，且与肝脏脂肪和肝脏坏死性炎症显著减少有关；另一种TZDs药物罗格列酮也被报道可降低2型糖尿病合并NASH患者的肝脏脂肪含量。但TZDs的常见不良反应为体重增加和水肿，并可能增加骨折和心力衰竭风险，因此在作为降糖和减重双重管理时仍须慎重考虑。(2)奥利司他：奥利司他是在中国目前已获批的一款用于治疗肥胖的减重药物，可以减少30%的脂肪吸收，其主要通过与脂肪酶上的活性位点结合抑制脂肪酶功能，导致脂肪无法被吸收和水解，最终经粪便排出。研究显示奥利司他与安慰剂相比可显著减轻受试者体重、身体脂肪总量，且奥利司他组治疗的受试者其内脏脂肪组织减少幅度明显更大。(3)钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2)抑制剂：SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药物，主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收而降低血糖。近年来基于随机对照试验的meta分析已经证明，在2型糖尿病患者中，SGLT-2抑制剂可影响脂肪组织的分布，显著降低内脏脂肪、皮下脂肪和异位肝脏脂肪含量，尤其是对于合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)和BMI较高的年轻2型糖尿病患者。SGLT-2抑制剂不仅可降低2型糖尿病合并NAFLD患者的肝纤维化指数和肝脏脂肪水平(如MRI所测的质子密度脂肪分数、肝脏脂肪评分和肝脏脂肪指数等)，也有报道提示其还可能减少2型糖尿病患者的心外膜或胰腺脂肪沉积。(4)胰升糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂：GLP-1受体激动剂是一种具有减重作用的降糖药，GLP-1受体广泛分布于全身多个器官和组织，其在脂质代谢中发挥重要作用。GLP-1在进食后由肠道L细胞分泌，影响肠道脂质代谢，动物实验表明，GLP-1可能通过不同方式直接降低餐后高脂血症，并对乳糜颗粒的生成具有生理抑制作用，此外，GLP-1也有可能减少人类脂质的吸收。临床研究表明，在心血管疾病高风险的超重或肥胖成人中，与安慰剂相比，利拉鲁肽显著降低了全身脂肪、内脏脂肪、腹部皮下脂肪、下半身皮下脂肪和肝脏脂肪；这些脂肪分布的变化可能是利拉鲁肽提高2型糖尿病患者心血管结局获益的重要机制。此外，Meta分析结果亦显示，GLP-1受体激动剂可改善2型糖尿病患者的机体脂肪分布，包括显著降低2型糖尿病患者的内脏脂肪组织和皮下脂肪组织的面积。(5)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)/GLP-1双受体激动剂：近年来，同为肠促胰素的GIP已成为治疗糖尿病、肥胖的热门靶点之一。GIP由位于十二指肠和空肠的K细胞分泌，与GLP-1受体一样，GIP受体也广泛分布于全身多个器官和组织，不同的是，由于GIP受体在WAT中表达，故GIP可直接对WAT产生作用，而GLP-1仅能通过胰岛素和交感神经系统通路与WAT沟通。越来越多的研究揭示GIP在葡萄糖和脂肪代谢中发挥重要作用，GIP可以作为代谢"开关"，在餐后状态下有助于葡萄糖和FFA的摄取，在空腹状态下有利于FFA的动员。GIP对WAT的影响主要体现在以下几个方面：①靶向WAT，增加其血流灌注，确保最佳营养和氧气输送；②增加WAT中的LPL活性，最大限度地水解TG和释放FFA；③增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取(生成甘油-3-磷酸所需)，随后促进脂质摄取和储存。此外，GIP可能通过促进WAT的健康扩张来改善能量储存，进而减少脂质"溢出"和异位脂肪沉积。除了改善外周脂质代谢，GIP还可通过作用于中枢神经系统降低食物摄入量和体重。Tirzepatide是目前首个GIP/GLP-1双受体激动剂，是一种单分子双靶点的新型肠促胰素类降糖药物，能够选择性结合并同时激动GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体。与GLP-1受体激动剂相比，Tirzepatide在2型糖尿病患者中的血糖控制和体重减轻效果更佳。在2型糖尿病受试者中开展的以欧美人群为主的全球SURPASS系列Ⅲ期临床试验(SURPASS 1～5)中，每周5～15 mg的tirzepatide可有效降低HbA1C水平(1.24%～2.58%)和体重(5.4～11.7 kg)，其效果显著优于GLP-1受体激动剂司美格鲁肽(1.0 mg/周)和滴定的基础胰岛素；相当一部分的患者(23.0%～62.4%)达到HbA1C<5.7%(正常范围的上限，表明血糖正常)，20.7%～68.4%的患者体重减轻超过基线体重的10%。近期，以中国人群为主的亚太地区开展的ⅲ期临床试验(surpass-ap-combo研究)公布的结果与surpass系列研究一致，在治疗第40周时，tirzepatide组hba1c(降低2.24%～2.49%)水平和体重(降低5～7.2 kg)相较于基线的变化均显著优于甘精胰岛素组，达到hba1c<7.0%和体重降低≥10%的患者比例最高分别达84.4%和45.1%。该研究为tirzepatide在中国2型糖尿病患者中的应用提供了可靠的证据支持。有趣的是，在surpass-3子研究中，使用磁共振成像技术发现，相比对照组，tirzepatide治疗组2型糖尿病患者的肝脏脂肪含量显著降低，而且内脏脂肪组织和腹部皮下脂肪组织的体积显著减少，提示tirzepatide可改善异位脂肪沉积，这也进一步佐证了gip通过直接作用于wat来改善脂肪组织功能进而减少异位脂肪沉积的重要作用。此外，tirzepatide是一种有效的胰岛素增敏剂，可在不依赖glp-1受体的情况下，通过激活gip受体来增强wat中的葡萄糖摄取，从而改善胰岛素敏感性，tirzepatide以及gip受体激动剂还可通过诱导bat中与支链氨基酸(branched-chain amino acid, bcaa)分解相关的基因表达，从而降低循环中bcaa水平，进而降低胰岛素抵抗，提示tirzepatide可通过调节脂肪组织功能而改善胰岛素敏感性。因此，tirzepatide将是一种非常有前景的药物，可以增加胰岛素敏感性、减少异位脂肪沉积，进而显著改善患者血糖和体重。 三、多重靶点药物助力降糖和减重的双重管理，未来可期 机体异位脂肪沉积是糖尿病、肥胖等多种疾病的关键驱动因素，主要与机体能量摄入过多或脂肪组织储脂能力受损有关。而肠道激素，尤其是肠促胰素，在调节机体能量平衡和脂肪组织功能中发挥着重要作用。因此，肠促胰素等肠道激素的双受体、三受体激动剂正在成为代谢性疾病研究的重点方向。 随着GIP/GLP-1双受体激动剂tirzepatide被证明兼具降糖、减重和改善异位脂肪沉积的作用，研究者们逐渐发现，在动物实验中其他如GLP-1/胰升糖素(glucagon，GCG)双受体激动剂和GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂等也具有比单受体激动剂更好的减重、降糖和降脂的潜能。在这些探索的基础上，目前已有10余种多重靶点药物进入了Ⅰ～Ⅱ期临床试验阶段，旨在2型糖尿病患者中评估其降糖、减重甚至减脂的疗效，包括GIP/GLP-1双受体激动剂CT-868、AMG133、HRS9531和NNC0090-2746等，GLP-1/GCG双受体激动剂cotadutide、LY-2944876、BI456906和IBI362等，以及GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂LY3437943和retatrutide。其中，一项Ⅱb期试验结果显示，200 μg和300 μg的cotadutide均可显著降低2型糖尿病合并超重/肥胖患者的脂肪肝指数(均P<0.001)和tg水平(p＝0.042和p＝0.014)；nnc0090-2746的ⅱa期试验也发现，与安慰剂相比该药可使2型糖尿病患者的总胆固醇自基线降低8%，总体血脂水平(低密度脂蛋白胆固醇、tg、ffa和载脂蛋白b)呈下降趋势。retatrutide的ⅲ期triumph-2研究(nct05929079)目前正在积极开展，期待其能够与tirzepatide的研究成果一起，为改善2型糖尿病患者的脂质代谢提供更多证据。 综上可见，多重靶点药物治疗可能在改善异位脂肪沉积及其相关疾病的综合治疗中具有广泛的应用前景。 四、总结 大量研究证据已经证实，异位脂肪沉积与肥胖、2型糖尿病、脂肪肝等多种疾病的发生和发展密切相关。因此，寻找减少异位脂肪沉积的干预策略成为临床医生和科研人员的关注焦点。尽管生活方式干预是一种简单安全的方法，但其改善程度相对有限。相比之下，手术干预可以更大程度地减少异位脂肪沉积，但受到技术和治疗成本的限制，一般只推荐用于特定人群。近年来，新一代的降糖药物如SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂以及GIP/GLP-1双受体激动剂等已被发现兼具改善异位脂肪沉积的作用。特别是GIP/GLP-1双受体激动剂tirzepatide相较于GLP-1单受体激动剂，降糖和减重效果更为显著，并能有效减少异位脂肪沉积。Tirzepatide的成功研发上市，伴随着多靶点药物的研发热潮，现有的循证证据提示了GIP/GLP-1双受体激动剂、GLP-1/GCG双受体激动剂以及GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂等多靶点药物在改善异位脂肪沉积及其相关代谢疾病的综合治疗中的潜力。期待这些药物能够在临床研究中被进一步证实其疗效和安全性，从而进入临床使用，造福更多的患者。 本文编辑：周丽斌