2025年10月17-21日，2025 ESMO年会于德国柏林正式召开。在当地时间10月19日召开的主席研讨会中，来自中国的三项研究引发国际关注，其中北京大学肿瘤医院郭军、盛锡楠教授团队报告的RC48-C016研究：“Disitamab vedotin (DV) plus toripalimab (T) versus chemotherapy (C) in first-line (1L) locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC) with HER2-expression”同期于《新英格兰医学杂志》刊发全文，既是中国泌尿肿瘤领域的重大突破，更是国际泌尿肿瘤领域的里程碑式成果。作为中国医学论坛报肿瘤学编委会编委，盛锡楠教授受邀对该项研究进行了解读点评，精粹如下。
《新英格兰医学杂志》论文截图
专家解读
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研究背景：标志物驱动的肿瘤治疗
在ESMO年会主席论坛中，由郭军教授报告的这项RC48-C016研究是以抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗，与常规化疗对照，用于晚期尿路上皮癌的随机对照Ⅲ期临床研究，为晚期尿路上皮癌的治疗带来了重大突破。
随着过去十多年精准医学的发展，晚期尿路上皮癌治疗的可选药物日益增多，治疗模式从化疗发展至免疫联合化疗，再到如今进入ADC时代。然而，肿瘤药物的蓬勃发展也面临一个关键问题——需要良好的标志物以指导治疗选择。在晚期尿路上皮癌领域，既往工作未能充分满足这一现实临床需求。
随着ADC类药物的出现，针对不同靶点的ADC不断改变着晚期尿路上皮癌的治疗格局。例如，针对HER2的维迪西妥单抗、DS8201，以及针对NECTIN-4表达的维恩妥尤单抗等。标志物驱动的肿瘤治疗已逐渐成为趋势，NCCN指南在晚期尿路上皮癌后线治疗中，也明确提出以标志物驱动抗肿瘤治疗选择。
晚期尿路上皮癌是HER2高表达的瘤种之一，表达率在乳腺癌、胃癌之后位列第三。但此前，基于抗HER2的TKI或单克隆抗体等药物在晚期尿路上皮癌治疗中未取得成功。抗HER2的ADC类药物在尿路上皮癌领域最早从后线治疗开始探索，并基于良好的疗效数据不断向前线推进。既往研究显示，抗HER2 ADC用于既往化疗或化疗免疫治疗失败后的晚期尿路上皮癌，客观缓解率可达50%以上，超越了常规治疗，而此次我们团队所汇报的RC48-C016研究正是将治疗前移至一线治疗的一次突破探索。
02
研究亮点：更广泛的HER2表达定义，更严格的疗效评估标准
在RC48-C016研究中，对HER2提出了新的定义，即HER2表达，既往乳腺癌、胃癌治疗中，更多强调HER2 免疫组化染色（IHC）3+或者荧光原位杂交（FISH）阳性。在尿路上皮癌的相关研究中，我们所定义的阳性标准是在二线治疗时提出的HER2 2+或3+，而对于3期临床研究提到的HER2表达，扩展到HER2 IHC1+、2+、3+，即只要存在HER2，就适用于抗HER2 ADC治疗。这也符合肿瘤细胞只要有靶点表达，就能被相应的ADC药物所杀伤的设计初衷。
从目前的研究结果来看，抗HER2 ADC联合免疫治疗所取得的疗效显著优于常规化疗。HER2从既往的阳性定义IHC2+、3+人群，约占20%~40%，纳入HER2 IHC1+患者后，也就是HER2表达率，国内外研究显示可以达到70%以上，研究方案扩展了获益人群。基于上述筛选标准给予ADC治疗，符合标志物驱动的抗肿瘤治疗方案，联合免疫后疗效结果改变晚期尿路上皮癌的一线治疗格局。也正是基于标志物指导临床的这一核心理念，研究受到了国内外的广泛关注，被选入2025 ESMO年会主席论坛发表，并同期在《新英格兰医学杂志》全文刊发。
这项随机对照Ⅲ期临床研究采用双研究终点设计，对疗效标准和统计学要求更高。主要研究终点为无进展生存（PFS）时间和总生存（OS）时间，次要研究终点包括客观缓解率。研究结果显示，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的联合治疗方案显著延长了患者的PFS期，PFS时间从约6.5个月提高到13.1个月。生存数据分析表明，OS时间也得到了双倍延长，达到31.5个月，客观缓解率则从化疗时代的40%~50%提高到了将近76.1%，主要疗效指标均优于传统化疗。
03
聚焦HER2的持续探索
从早期研究开始，我们就对入组患者的HER2表达情况以及HER2表达与疗效的关系开展了相应的探索。
RC48-C005、C009临床研究入组HER2 IHC 2+/3+人群用于既往化疗失败后的后线单药治疗，结果显示HER2 IHC3+的人群疗效优于HER2 IHC2+的人群。RC48-C011研究入组人群主要为既往化疗或免疫治疗失败的HER2低表达（IHC 0,1+）人群。结果显示，在低表达人群的后线单药治疗中能获得31.6%的客观缓解率，且与既往HER2 IHC2+人群的客观缓解率相当。在C011研究中，有效的患者更多集中在HER2 IHC1+的人群。这表明，从单药数据来看，随着HER2表达的增加，患者的客观缓解率获得显著改善。
作为免疫联合ADC治疗尿路上皮癌的前期探索，RC48-C014临床研究入组人群不限HER2表达和既往治疗线数，采用维迪西妥单抗与特瑞普利单抗联合方案。对入组的41例患者的最终分析结果显示，ADC联合免疫治疗后，HER2阴性人群的客观缓解率33.3%，与HER2表达人群76.3%的客观缓解率相比，有显著下降。
基于RC48-C014以及之前的005、009、011四个前瞻性临床研究，RC48-C016将入组人群定义为更广泛的“HER2表达”，即不一定要求是阳性，2+和1+的人群均可纳入，覆盖了HER IHC1+、2+、3+患者。相应的亚组分析结果显示，HER2 IHC1+、2+、3+患者的疗效在亚组分析当中略有差异，但与HER2表达的相关性并不显著。这表明在抗HER2 ADC联合免疫治疗的随机对照Ⅲ期临床研究当中，疗效与HER2的表达并没有直接的相关性，即使是HER2 IHC1+的晚期尿路上皮癌患者，也可以从治疗中获益。
04
从国内走向国际的医学突破
这项随机对照Ⅲ期临床研究取得阳性结果后，迅速改变了国内泌尿肿瘤的临床实践。RC48-C016研究在年初获得显著阳性结果，《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南（2025版）》已将维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于晚期尿路上皮癌的一线治疗作为二级推荐。相信随着具体数据的发布和相应适应证的获批，该方案有望成为晚期尿路上皮癌一线治疗的一级推荐，进一步改写国内的诊疗指南。
我们可以看到，国际上对HER2表达人群的关注和研究开展越来越多，近年来国外HER2相关文献也在逐渐增多，包括HER2表达人群的筛选等方面，特别是最近Nature Review Urology也发表了国外抗HER2治疗的相关综述。基于在本次ESMO年会中获得的广泛认可，这项临床研究取得的良好数据同样会被国际同道吸收和采纳。同时，维迪西妥单抗联合帕博利珠单抗对比化疗用于晚期尿路上皮癌的国际多中心随机对照临床研究也在顺利开展，基于不同人群如果继续获得类似疗效数据，同样会改变欧美的临床实践。
希望这项研究成果能够走出中国，获得世界认可，写就一项由国人主导的国际医学突破。
相关研究
LBA7（Presidential Symposium 2）
Disitamab vedotin (DV) plus toripalimab (T) versus chemotherapy (C) in first-line (1L) locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC) with HER2-expression
中文标题：维迪西妥单抗（DV）联合特瑞普利单抗（T）对比化疗（C）一线（1L）治疗HER-2表达的局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者
讲者：北京大学肿瘤医院 郭军
报告时间：2025年10月19日 17:34-17:46（CEST）
研究详情：
专家简介
盛锡楠北京大学肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
审阅 | 北京大学肿瘤医院 盛锡楠
整理 | 中国医学论坛报社 黄琳琳