编者按
肝癌是全球范围内致死率排名靠前的恶性肿瘤之一。尽管近年来免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物及联合疗法不断取得进展，部分患者在经历一线治疗后仍不可避免地进入难治阶段。在此背景下，精准医疗被视为突破现有治疗瓶颈的关键路径。近日，JOH杂志在线发表了一项来自法国的多中心研究成果。该研究依托“2025法国基因组医学计划”（French Genomic Medicine 2025, 简称FGM2025），首次系统评估了全基因组测序（WGS）、全外显子组测序（WES）与转录组测序（RNASeq）联合应用在晚期原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）中的临床价值。结果显示，对系统治疗失败后的晚期肝癌患者实施综合性基因组分析，不仅具有较高的可行性，还能识别出大量标准检测手段难以覆盖的可操作基因变异，从而为部分患者提供分子引导下的精准治疗机会，并显著改善其疾病控制率与生存预后。
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（doi: 10.1016/j.jhep.2026.03.019.）
研究背景：晚期肝癌治疗困境亟待突破晚期原发性肝癌，包括肝细胞癌（HCC）、胆管癌（CCA）、混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA）、纤维板层型肝癌（FLC）、肝肉瘤（HS）及上皮样血管内皮瘤（HEHE）等，常在一线系统治疗（如靶向或免疫治疗）失败后缺乏有效后续选择。传统分子检测多依赖有限基因组合的下一代测序（NGS），其检测范围与深度均存在局限，可能遗漏部分潜在可操作改变。
因此，探索更全面、更深层次的基因组与转录组分析策略，已成为肝癌精准治疗发展的迫切需求。FGM 2025的研究正是在这一背景下展开，其结果不仅验证了多组学整合策略在真实世界中的可行性，也为未来将广泛分子检测纳入晚期肝癌诊疗路径提供了坚实的证据支持。
研究方法：多组学整合+分子肿瘤委员会决策FGM2025为多中心前瞻性研究，共纳入120例经系统治疗进展的晚期PLC患者，来源涵盖8个法国医疗中心。所有患者均接受肿瘤及配对血液样本的WGS、WES及RNA测序，以全面解析肿瘤基因组与转录组特征。所识别的变异根据欧洲肿瘤内科学会临床可操作性分级标准（ESCAT）进行分级，并由分子肿瘤委员会（molecular tumor board, MTB）综合临床与分子数据，制定个体化治疗建议。
主要成果：可操作变异检出率高，精准治疗获初步成效结果显示，在103例可解读的肿瘤基因组中，67例（65%）患者至少携带一个可操作基因组改变，这一比例显著高于常规NGS面板的检出水平。
各类型肿瘤中常见突变包括：HCC的TP53（46%）、TERT（44%）、CTNNB1（20%）；CCA的TP53（55%）、ARID1A（20%）、BAP1；cHCC-CCA的TP53（67%）、PIK3CA（22%）、ARID2（11%）。
共有31例患者（22例HCC，5例CCA，3例cHCC-CCA，1例HEHE，1例HS）接受了分子引导的匹配治疗，其中1例为ESCAT I级，2例为II级，21例为III级，7例为IV级。
在31例接受治疗的患者中，10例（32.3%）实现疾病控制（Disease Control, DC），包括23%的HCC、75%的CCA和67%的cHCC-CCA患者。值得注意的是，疾病控制仅出现在接受ESCAT I–III级改变治疗的患者中（40%），而ESCAT IV级改变未显示临床获益。
实现疾病控制者的中位无进展生存期（PFS）为11.8个月，明显优于疾病进展者的2.4个月（P=0.009）。
临床意义：从“标准检测”走向“全景基因组”
本研究的重要价值在于证明，在晚期PLC中应用WGS、WES和RNASeq等高通量、多组学技术，可显著扩展可操作靶点的识别范围，并提升匹配治疗的可能性。尤其对于CCA和cHCC-CCA等相对罕见或异质性强的亚型，分子引导治疗显示出较高反应率，提示其临床转化潜力。
此外，研究还强调，在系统治疗前或早期阶段进行广泛分子检测，不仅有利于锁定潜在靶点，还有助于保护残存肝功能，为后续治疗创造更多机会。这对于肝功能储备本就受限的肝癌患者尤为重要。
研究者说：精准医疗在肝胆肿瘤中的关键一步“这项研究是法国乃至欧洲在肝胆肿瘤精准治疗领域的重要里程碑，”该项研究的通讯作者、法国国家健康与医学研究院Jean-Charles Nault教授评论道，“该项研究成果为我们展示了多组学分析在现实世界中的可行性与价值，并明确提示我们：在分子时代，我们必须重新思考‘何时’与‘如何’为肿瘤患者进行基因检测，而非仅依赖标准路径。”
Jean-Charles Nault教授在展望中表示：“FGM 2025的结果为将全面基因组分析纳入晚期PLC的标准诊疗流程提供了有力证据。未来，我们呼吁建立更广泛的分子肿瘤委员会网络，并推动相关政策，使更多患者在疾病早期即可获得更全面的基因组图谱，从而提升治疗可及性，实现真正的个体化医疗。”
原文链接：Campani C, Puig PL, Villeret F, et al. Molecularly guided therapies for advanced primary liver cancers refractory to systemic treatment: Results from the 2025 French Genomic Medicine Initiative. J Hepatol. 2026 Mar 20:S0168-8278(26)00145-5. doi: 10.1016/j.jhep.2026.03.019.