基因疗法是很多难治性疾病的“希望之光”，它不仅是很多遗传病的唯一根治方法，也为癌症治疗开辟了新的路径（如CAR-T）。
然而，近期顶级期刊《新英格兰医学杂志》上发表的一个最新案例，却为基因治疗敲响了警钟。一位5岁男孩在接受腺相关病毒9型（AAV9）基因疗法4年后，大脑内长出了一个非常罕见的神经上皮肿瘤。
粘多糖贮积症的常见症状
故事的主人公是一位患有严重I型粘多糖贮积症（MPSI）的男孩，这种疾病会导致粘多糖在患者体内堆积，大脑、骨骼、心脏等许多器官都会受到影响，导致认知功能严重下降，甚至在儿童期死亡。
为了挽救他的生命，治疗团队采取了积极的治疗方案：
4个月大时进行脐带血造血干细胞移植，稳定了部分症状13个月大时又参与了一项基因治疗的临床试验，通过脑室内注射的方法，利用AAV9载体，将代谢粘多糖的酶送入他的大脑，避免疾病对认知功能的损害这些方法一开始效果确实很好，但在4年后的一次常规脑部MRI随访中，医生发现他的脑室内长出了一个4cm大的肿块。手术切除后，经病理分析证实是一个神经上皮肿瘤。
大脑中的肿瘤
如此小的年龄，又是在基因治疗之后，医生高度怀疑肿瘤与基因治疗有关。经过一系列的基因分析，最终确认是AAV载体的DNA片段，恰巧整合到了患者细胞中的PLAG1基因当中。
PLAG1基因是一个在胚胎发育后通常处于休眠状态的原癌基因，当AAV上的“强力开关”插入PLAG1基因后，PLAG1基因被异常激活，强烈表达，并启动了下游IGF2、DLK1等一系列促癌基因，导致肿瘤发生。
AAV载体的DNA片段插入PLAG1基因当中
幸运的是，男孩的肿瘤被完整切除，术后8个月的随访显示肿瘤没有复发。更重要的是，他的认知功能保持在与年龄相符的水平，这在一般的MPSI患儿中几乎是不可能的。可以说，除了意外导致了肿瘤的发生，这名男孩的基因治疗非常成功。
并非孤例值得一提的是，虽然这是全球首例在人体中与AAV基因治疗直接相关的肿瘤案例，但其他基因疗法也有过致癌的报道，比如在2023年底，美国FDA就对已上市的CAR-T疗法发出了黑框警告，指出其可能导致继发性T细胞恶性肿瘤。
CAR-T疗法目前已经广泛用于血液肿瘤的治疗，还在向实体瘤进军。在制备CAR-T的过程中，需要使用病毒载体（通常是慢病毒或逆转录病毒）将CAR基因整合到患者自身的T细胞中，使其能够识别攻击癌细胞。这种“整合”本身就存在理论上的致癌风险。
截至2024年4月，欧洲药品管理局已评估了近4.3万例接受CAR-T治疗的患者，有38例在CAR-T治疗后发生了T细胞恶性肿瘤，其中7例明确确认来自经过基因修饰的治疗细胞。
但无论是CAR-T疗法，还是本次案例中的AAV基因治疗，致癌概率都是极低的。目前已有超6000名患者接受过AAV基因治疗，这还是首次AAV基因治疗致癌的案例报道。而根据欧洲药品管理局的统计，CAR-T治疗后继发T细胞恶性肿瘤的报告率约为千分之一。
对于无药可治的遗传病患者，或者难治性血液肿瘤患者而言，接受AAV基因治疗或CAR-T疗法依然利大于弊。不过在治疗之后，我们要更加注重对可能发生的继发肿瘤的长期监测。